Доцетаксел

                                                                                                                                             ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

ДОЦЕТАКСЕЛ

(DOCETAXEL )

 

Склад:

діюча речовина: доцетаксел;

1 мл препарату містить доцетаксел 40 мг;

допоміжні речовини: кислота лимонна безводна, полісорбат.

 

Лікарська форма. Концентрат для  розчину для інфузій.

 

Фармакотерапевтична група. Протипухлинні засоби. Алкалоїди рослинного походження та інші препарати природного походження. Таксани. Доцетаксел.                Код АТС L01C D02.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Рак молочної залози

Доцетаксел у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом призначений для ад’ювантної  терапії  хворих з:

- операбельним раком молочної залози з ураженням лімфовузлів;

- операбельним раком молочної залози без ураження лімфовузлів.

Хворим з операбельним раком молочної залози без ураження лімфовузлів ад’ювантну терапію потрібно проводити, якщо пацієнти підлягають хіміотерапії відповідно до прийнятих міжнародних критеріїв первинної терапії ранніх стадій раку молочної залози.

Доцетаксел у комбінації з доксорубіцином призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози, які раніше не отримували цитотоксичну терапію з приводу цього стану.

Доцетаксел як монотерапія призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної цитотоксичної терапії, яка включала антрациклін або алкілувальний препарат.

Доцетаксел у комбінації з трастузумабом призначений для лікування хворих з метастатичним раком молочної залози з підвищеною експресією НЕR-2 пухлинними клітинами, які раніше не отримували хіміотерапію з приводу метастазів.

Доцетаксел у комбінації з капецитабіном призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної терапії, яка  включала антрациклін.

Недрібноклітинний рак легенів

Доцетаксел призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів після неефективної хіміотерапії.

Доцетаксел у комбінації з цисплатином призначений для лікування хворих з неоперабельним місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів, якщо попередня хіміотерапія з приводу цього стану не проводилася.

Рак передміхурової залози

Доцетаксел у комбінації з преднізоном або преднізолоном призначений для лікування хворих з гормонорефрактерним метастатичним раком передміхурової залози.

Аденокарцинома шлунка

Доцетаксел у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом призначений для лікування хворих з метастатичною аденокарциномою шлунка, в тому числі аденокарциномою гастроезофагального відділу, які  попередньо не отримували хіміотерапію з приводу метастазів.

Рак голови та шиї

Доцетаксел у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом призначений для індукційної терапії хворих на місцевопрогресуючу сквамозноклітинну карциному голови та шиї.

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-яких допоміжних речовин.

Вихідний рівень нейтрофілів ВМН) і/або АЛТ і АСТ більш ніж у 3,5 рази порівняно з ВМН, що супроводжується підвищенням рівня лужної фосфатази більше ніж у 6 разів порівняно з ВМН, зменшення дози не рекомендується, але доцетаксел взагалі не слід застосовувати, якщо немає крайньої необхідності.

В  ході опорного   клінічного  дослідження   доцетакселу   в   комбінації   з   цисплатином   і   5-фторурацилом у хворих з аденокарциномою шлунка одними з критеріїв виключення пацієнтів були підвищені рівні АЛТ і/або АСТ більш ніж у 1,5 рази порівняно з ВМН, лужної фосфатази – більше ніж у 2,5 рази порівняно з ВМН, білірубіну – більше ВМН; отже, для таких пацієнтів зменшення дози доцетакселу не може бути рекомендоване;  препарат взагалі не слід застосовувати цій категорії хворих, якщо немає крайньої необхідності.

Даних про застосування доцетакселу у комбінованій терапії при інших показаннях хворим із порушенням функції печінки немає.

Люди літнього  віку

Згідно з даними популяційного фармакокінетичного аналізу, особливих вказівок щодо застосування препарату пацієнтам літнього віку немає.

При комбінованому застосуванні доцетакселу  з капецитабіном у пацієнтів віком від       60 років рекомендовано зменшити початкову дозу капецитабіну до 75 % (див. «Загальну характеристику лікарського засобу» капецитабіну).

 

 

Побічні реакції.  

Частота розвитку побічних ефектів визначалася наступним чином: дуже часто (>1/10), часто (>1/100 та 1/1000 та 1/10 000 та

(G3/4: 0,6 %); ураження нігтів

(G3/4: 0,4 %)

 

 

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Міалгія (G3/4: 0,7 %);
артралгія (G3/4: 0,2 %)

 

 

Загальні порушення та місцеві реакції

Астенія (G3/4: 10 %);
гарячка (G3/4: НЗ);

периферичні набряки

(G3/4: 0,2 %)

 

 

Ураження репродуктивної системи та молочних залоз

 

Аменорея

 

 

Результати досліджень

 

Збільшення маси тіла (G3/4: 0 %) зменшення маси тіла (G3/4: 0,2 %)

 

Розлади з боку нервової системи

У ході дослідження пацієнтів з раком молочної залози та ураженням реґіонарних лімфовузлів (ТАХ316) периферична сенсорна нейропатія зберігалася протягом періоду подальшого спостереження у 10 із 84 пацієнтів, у яких виникло таке порушення наприкінці хіміотерапії.

Розлади з боку серця

У ході дослідження ТАХ316 застійна серцева недостатність виникла у 26 пацієнтів (3,5 %) у групі, що отримувала лікування за схемою ТАС, та у 17 пацієнтів (2,3 %) у групі, що отримувала лікування за схемою FAC. В усіх пацієнтів, окрім одного, у кожній з груп ЗСН була діагностована через більше ніж 30 днів після проведення лікування. Два пацієнти у групі ТАС та 4 пацієнти у групі FAC померли від серцевої недостатності.

Розлади з боку шкіри і підшкірних тканин

У ході дослідження ТАХ316 алопеція, яка виникла наприкінці хіміотерапії і зберігалися протягом періоду подальшого спостереження, була зареєстрована у 687 пацієнтів із групи ТАС та 645 пацієнтів із групи FAC.

Наприкінці періоду подальшого спостереження алопеція зберігалася у 29 (4,2 %) пацієнтів із групи ТАС та 16 (2,4 %) пацієнтів із групи FAC.

Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз

У ході дослідження ТАХ316 аменорея, яка виникла наприкінці хіміотерапії і зберігалася протягом періоду подальшого спостереження, спостерігалася у 121 пацієнтки із                 202 пацієнток з аменореєю наприкінці хіміотерапії.

Загальні порушення та порушення у місці введення препарату

У ході дослідження ТАХ316 периферичні набряки зберігалися протягом періоду подальшого спостереження у 19 із 119 пацієнтів із периферичними набряками у групі ТАС та у 4 із 23 пацієнтів у групі FAC.

У ході дослідження GEICAM 9805 лімфатичний набряк зберігався у 4 із 5 пацієнтів з лімфатичним набряком наприкінці хіміотерапії.

Гострий лейкоз/мієлодиспластичний синдром

За 10-річний період подальшого спостереження у дослідженні ТАС316 гострий лейкоз був зареєстрований у 4 із 744 пацієнтів у групі ТАС та в 1 із 736 пацієнтів у групі FAC. Мієлодиспластичний синдром був зареєстрований у 2 із 744 пацієнтів у групі ТАС та в 1 із 736 пацієнтів у групі FAC.

Під час дослідження GEICAM 9805, медіана періоду подальшого спостереження у якому становила 77 місяців, гострий лейкоз виник у 1 із 532 (0,2 %) пацієнтів, які отримували доцетаксел, доксорубіцин та циклофосфамід. Жодного випадку гострого лейкозу не було зафіксовано у пацієнтів, які отримували фторурацил, доксорубіцин та циклофосфамід. Мієлодиспластичний синдром не був діагностований у жодного з пацієнтів у жодній з досліджуваних груп.

Нейтропенічні ускладнення

Наведена нижче таблиця демонструє, що під час дослідження GEICAM у пацієнтів групи ТАС, які отримували первинну профілактику із застосування Г-КСФ, нейтропенія, фебрильна нейтропенія та нейтропенічна інфекція 4-го ступеня виникали рідше після того, як ця профілактика стала обов’язковою.

Нейтропенічні ускладнення у пацієнтів, які приймали TAC з первинною профілактикою за допомогою Г-КСФ чи без такої профілактики (дослідження GEICAM 9805)

Ускладнення

Без первинної профілактики за допомогою Г-КСФ

(n = 111) n (%)

З первинною профілактикою за допомогою Г-КСФ

(n = 421) n (%)

Нейтропенія (4 ступінь )

104 (93,7)

135 (32,1)

Фебрильна нейтропенія

28 (25,2)

23 (5,5)

Нейтропенічна інфекція

14 (12,6)

21 (5,0)

Нейтропенічна інфекція (3-4 ступінь)

2 (1,8)

5 (1,2)

Доцетаксел  у дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом для лікування аденокарциноми шлунка

Класи систем органів відповідно до MedDRA

Дуже часті побічні явища

 

Часті побічні явища

Інфекційні та паразитарні захворювання

Нейтропенічні інфекції;

інфекційні захворювання (G3/4: 11,7 %)

 

Ураження крові та лімфатичної системи

Анемія (G3/4: 20,9 %);

нейтропенія (G3/4: 83,2 %);

тромбоцитопенія

(G3/4: 8,8 %);

фебрильна нейтропенія

 

 

Ураження імунної системи

Реакції гіперчутливості (G3/4: 1,7 %)

 

Метаболічні та нутритивні розлади

Анорексія (G3/4: 11,7 %)

 

Ураження нервової системи

Периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 8,7 %)

Запаморочення (G3/4: 2,3 %);

периферична моторна нейропатія (G3/4: 1,3 %)

Ураження органів зору

 

Лакримація (G3/4: 0%)

Ураження органів слуху та рівноваги

 

Погіршення слуху

(G3/4: 0%)

Ураження серця

 

Аритмія (G3/4: 1 %)

Ураження  травної  системи

Діарея (G3/4: 19,7 %);

нудота (G3/4: 16 %);

стоматит (G3/4: 23,7 %);

блювання (G3/4: 14,3 %)

Запори (G3/4: 1 %);

біль у животі (G3/4: 1 %);

езофагіт/дисфагія/

одинофагія (G3/4: 0,7 %)

Ураження шкіри та підшкірної клітковини

Алопеція (G3/4: 4 %)

Висипання зі свербежем (G3/4: 0,7 %); ураження нігтів (G3/4: 0,7 %);

посилене злущування шкірного епітелію (G3/4: 0 %)

Загальні порушення та місцеві реакції

Летаргія (G3/4: 19 %);

гарячка (G3/4: 2,3 %);
затримка рідини в організмі (тяжка/небезпечна для життя: 1 %)

           

Ураження крові та лімфатичної системи

Фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвивалися у 17,2 % та 13,5 % пацієнтів відповідно, якщо не враховувати, чи застосовувався Г-КСФ. Г-КСФ призначався з метою вторинної профілактики у 19,3 % пацієнтів (10,7 % всіх проведених циклів хіміотерапії). Фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвинулися відповідно у 12,1 % та 3,4 % пацієнтів, які отримували Г-КСФ, і в 15,6 % та 12,9 % пацієнтів, яким профілактика за допомогою Г-КСФ не проводилася.

Доцетаксел  у  дозі 75 мг/м² у  комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом

для лікування раку голови та шиї

Індукційна хіміотерапія з подальшим застосуванням променевої терапії (дослідження TAX 323)

Класи систем органів відповідно до MedDRA

Дуже часті побічні явища

Часті побічні явища

Нечасті побічні явища

 

Інфекційні та паразитарні захворювання

Інфекційні захворювання (G3/4: 6,3 %);

нейтропенічні інфекції

 

 

Пухлини доброякісні, злоякісні та невизначені (в тому числі кісти та поліпи)

 

Біль, обумовлений злоякісною пухлиною (G3/4: 0,6 %)

 

Ураження крові та лімфатичної системи

Нейтропенія (G3/4: 76,3 %); анемія (G3/4: 9,2 %);

тромбоцитопенія

(G3/4: 5,2 %)

Фебрильна нейтропенія

 

Ураження імунної системи

 

Реакції гіперчутливості (тяжких не було)

 

Метаболічні та нутритивні розлади

Анорексія

(G3/4: 0,6 %)

 

 

Ураження нервової системи

Дисгевзія/паросмія;

периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 0,6 %)

Запаморочення

 

Ураження органів зору

 

Лакримація; кон’юнктивіт 

 

Ураження органів слуху та рівноваги

 

Погіршення слуху

 

Ураження серця

 

Ішемія міокарда

(G3/4:1,7 %)

Аритмія (G3/4: 0,6 %)

Ураження судин

 

Ураження вен

(G3/4: 0,6 %)

 

Ураження  травної системи

Нудота (G3/4: 0,6 %);

стоматит (G3/4: 4 %);

діарея (G3/4: 2,9 %);

блювання (G3/4: 0,6 %)

Запори; езофагіт/дисфагія

/одинофагія (G3/4: 0,6 %);

біль у животі;  диспепсія;

шлунково-кишкові кровотечі (G3/4: 0,6 %)

 

Ураження шкіри та підшкірної клітковини

Алопеція

(G3/4: 10,9 %)

Висипання зі свербежем;

підвищена сухість шкіри;

посилене злущування шкірного епітелію (G3/4: 0,6 %)

 

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини

 

Міалгія (G3/4: 0,6 %)

 

Загальні порушення та місцеві реакції

Летаргія (G3/4: 3,4 %);

гарячка (G3/4: 0,6 %);

затримка рідини в організмі; набряки

 

 

Результати досліджень

 

Збільшення маси тіла

 

Індукційна хіміотерапія з подальшим застосуванням хіміорадіотерапії (дослідження TAX 324)

Класи систем органів відповідно до MedDRA

Дуже часті побічні явища

Часті побічні явища

Нечасті побічні явища

Інфекційні та паразитарні захворювання

Інфекційні захворювання

(G3/4: 3,6 %)

Нейтропенічні інфекції

 

 

Пухлини добро-якісні, злоякісні та невизначені (в тому числі кісти та поліпи)

 

Біль, обумовлений злоякісною пухлиною

(G3/4: 1,2 %)

 

Ураження крові та лімфатичної системи

Нейтропенія (G3/4: 83,5%);

анемія (G3/4: 12,4 %);

тромбоцитопенія

(G3/4: 4 %);

фебрильна нейтропенія

 

 

Ураження імунної системи

 

 

Реакції гіпер-чутливості

Метаболічні та нутритивні розлади

Анорексія

(G3/4: 12 %)

 

 

Ураження нервової системи

Дисгевзія/паросмія (G3/4: 0,4 %);

периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 1,2 %)

Запаморочення (G3/4: 2 %); периферична моторна нейропатія

(G3/4: 0,4 %)

           

Ураження органів зору

 

Лакримація

Кон’юнктивіт           

Ураження органів слуху та рівноваги

Погіршення слуху (G3/4: 1,2 %)

 

 

Ураження серця

 

Аритмія

(G3/4: 2,0 %)

Ішемія міокарда

Ураження судин

 

 

Ураження вен

Ураження  травної  системи

Нудота (G3/4: 13,9 %);

стоматит (G3/4: 20,7 %);

блювання (G3/4: 8,4 %);

діарея (G3/4: 6,8 %);

езофагіт/дисфагія/ одинофагія (G3/4: 12 %);

запори (G3/4: 0,4 %)

Диспепсія

(G3/4: 0,8 %);

біль у животі

 (G3/4: 1,2 %);

шлунково-кишкові кровотечі

(G3/4: 0,4 %)

 

Ураження шкіри та підшкірної клітковини

Алопеція (G3/4: 4 %);

висипання зі свербежем

Підвищена сухість шкіри; посилене злущування шкірного епітелію

 

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини

 

Міалгія  (G3/4: 0,4 %)

 

Загальні порушення та місцеві реакції

Летаргія (G3/4: 4 %);

гарячка (G3/4: 3,6 %);

затримка рідини в організмі (G3/4: 1,2 %);

набряки (G3/4: 1,2 %)

 

 

Результати досліджень

Зменшення маси тіла

 

Збільшення маси тіла

 

Дані постмаркетингового спостереження

Пухлини доброякісні, злоякісні та невизначені (в тому числі кісти та поліпи)

Прийом доцетакселу в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами і/або променевою терапією асоціювався з дуже рідкісними випадками розвитку гострого мієлолейкозу та маніфестації мієлодиспластичного синдрому.

Ураження крові та лімфатичної системи

Повідомлялося про пригнічення функції кісткового мозку та інші гематологічні побічні ефекти. Були також повідомлення про розвиток синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання  крові, часто в асоціації із сепсисом або поліорганною недостатністю.

Ураження імунної системи

Повідомлялося про кілька випадків розвитку анафілактичного шоку, іноді летального.

Ураження нервової системи

Призначення доцетакселу обумовило рідкісні випадки розвитку судом або минущої втрати свідомості. Ці реакції іноді спостерігалися під час інфузії препарату.

Ураження органів зору

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки минущих порушень зору (спалахи, миготіння світла перед очима, скотоми), що, як правило, розвивалися під час інфузії препарату і супроводжувалися реакціями гіперчутливості. Ці розлади самостійно проходили після припинення інфузії. Були повідомлення про рідкісні випадки лакримації із супутнім кон’юнктивітом або без нього, що розвивалися як наслідок обструкції слізної протоки та обумовлювали посилену сльозотечу.

Ураження органів слуху та рівноваги

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку ототоксичності, погіршення і/або втрати слуху.

Ураження серця

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку інфаркту міокарда.

Ураження судин

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку венозних тромбоемболічних порушень.

Ураження респіраторної системи, грудної клітки та середостіння

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку гострого респіраторного дистрес-синдрому, інтерстиційної пневмонії та легеневого фіброзу. У пацієнтів, які отримують супутню променеву терапію, були рідкісні випадки розвитку радіаційного пневмоніту.

Ураження травної  системи

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку зневоднення внаслідок шлунково-кишкових розладів, перфорацій  травного тракту, ішемічного коліту, коліту іншої етіології та нейтропенічного ентероколіту. Були повідомлення про рідкісні випадки розвитку кишкової непрохідності та обструкції кишечнику.

Гепатобіліарні ураження

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки розвитку гепатиту, іноді летального (переважно у пацієнтів з печінковою дисфункцією ще до початку хіміотерапії).

Ураження нирок та сечовивідних шляхів

Повідомлялось про випадки ниркової недостатності, але в більшості випадків вони були пов’язані з застосуванням супутніх нефротоксичних лікарських засобів.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки розвитку на тлі прийому доцетакселу системного червоного вовчака та бульозних висипань, таких як мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз. У деяких випадках розвиток цих побічних явищ могли обумовлювати супутні фактори. Були повідомлення також про розвиток на тлі прийому доцетакселу склеродермоподібних уражень, яким передувала периферична лімфоедема.

 

Загальні порушення та місцеві реакції

Повідомлялося про рідкісні випадки появи феномену повернення променевої реакції (гострі променеві реакції на тлі хіміотерапії, що проводиться через кілька тижнів, місяців або років після променевої терапії).

Затримка рідини в організмі не супроводжувалася гострими епізодами олігурії або артеріальної гіпотензії.

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку зневоднення та набряку легенів.

 

Передозування.

Існує кілька повідомлень про випадки передозування препарату.

У випадку передозування препарату необхідно госпіталізувати пацієнта у спеціалізоване відділення та проводити ретельний моніторинг життєво важливих функцій.

При передозуванні слід очікувати на посилення побічних ефектів препарату. В першу чергу, передбачається розвиток таких розладів, як супресія функції кісткового мозку, периферичні нейротоксичні порушення та запалення слизових оболонок.

Після встановлення факту передозування потрібно якнайшвидше ввести пацієнту терапевтичні дози Г-КСФ. Якщо є необхідність, вживають інших необхідних симптоматичних заходів.

Специфічний антидот доцетакселу дотепер невідомий.

 

Особливі заходи безпеки.

Доцетаксел слід застосовувати лише у відділеннях, що спеціалізуються на застосуванні потенційно токсичних онкологічних препаратів, під контролем кваліфікованого лікаря, який має досвід проведення хіміотерапії при лікуванні ракових захворювань.

Поводження з цією потенційно токсичною речовиною вимагає від медичного персоналу дотримання всіх застережних заходів для гарантії захисту працівника та його  оточення.

Приготування розчинів для ін’єкцій потенційно токсичних речовин повинен здійснювати досвідчений спеціаліст, обізнаний із питаннями застосування цих лікарських засобів, з дотриманням умов, що гарантують захист навколишнього середовища та насамперед персоналу, який працює з цими лікарськими засобами. Необхідна наявність спеціально призначеної ділянки для здійснення підготовчих операцій. У відведеній для цього ділянці заборонено палити, вживати їжу або напої.

Персонал повинен бути забезпечений відповідними захисними засобами, наприклад стерильними одноразовими рукавичками, контейнерами та пакетами для збору відходів.

Особлива обережність необхідна при контакті з екскрементами та блювотними масами хворого. 

Слід попередити вагітних про необхідність уникнення роботи з потенційно токсичними речовинами.

З будь-якою пошкодженою упаковкою необхідно поводитись із дотриманням цих застережних заходів та вважати її забрудненими відходами.

При потраплянні концентрату доцетакселу, відновленого розчину або розчину для інфузій на шкіру/слизові оболонки слід негайно та ретельно промити уражену ділянку водою з милом/водою. 

Утилізація.

Будь-які залишки препарату та всі предмети, які застосовувалися для розчинення та введення доцетакселу, необхідно знищити  відповідно до стандартної процедури утилізації потенційно токсичних відходів згідно з діючими нормативними актами стосовно знищення токсичних відходів.

Особливості пpuготування розчину для інфузії.

Приготування проміжного розчину.

Для того щоб отримати необхідну для пацієнта дозу, може знадобитися декілька флаконів препарату Доцетаксел, концентрат для розчину для інфузій.

1. Дотримуючись правил асептики, відбирають необхідну кількість флаконів Доцетакселу та розчинника – 13 % спирту (якщо флакони зберігались у холодильнику, витримують їх за кімнатної температури).

2. Використовуючи калібрований шприц із голкою, дотримуючись правил асептики, відбирають весь розчинник із флакона з розчинником (близько 1,8 мл для Доцетакселу, концентрату для  розчину для інфузій по 0,5 мл у флаконі, та  близько 7,1 мл для Доцетакселу, концентрату для  розчину для інфузій по 2 мл у флаконі), що міститься в одній упаковці з концентратом Доцетакселом.

3. Вводять розчинник у відповідний флакон з концентратом Доцетакселом.

4. Вийнявши шприц з голкою із флакона, перевертаючи флакон, перемішують одержану суміш розчинника і концентрату протягом 45 с. НЕ струшувати! Одержаний проміжний розчин містить 10 мг/мл доцетакселу.

5. Залишають флакон з приготованим розчином при кімнатній температурі на 5 хв, після цього перевіряють гомогенність і прозорість розчину (наявність піни навіть через 5 хв є нормою, оскільки до складу препарату входить полісорбат 80).

6. З мікробіологічної точки зору розведення/розчинення препарату слід проводити в контрольованих і асептичних умовах, а проміжний розчин, що містить 10 мг/мл доцетакселу, слід використати негайно. Однак було продемонстровано, що проміжний розчин, приготовлений відповідно до рекомендацій, залишається фізично та хімічно стабільним впродовж періоду до 8 годин за умови зберігання при температурі від  2 ° С до  8 ° С або при кімнатній температурі.

Приготування розчину для інфузій

Готуючи інфузійний розчин,   слід   пам’ятати,   що 1 мл приготованого проміжного  розчину  містить  10 мг доцетакселу. Використовуючи калібрований шприц із голкою, необхідну кількість проміжного розчину вводять шляхом одноразової ін’єкції (за один раз) у 250-мілілітровий мішок або флакон для інфузій, що містить 5 % розчин глюкози або 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій для одержання розчину для інфузій з концентрацією від 0,3 до 0,74 мг/мл. Якщо потрібна доза перевищує 190 мг доцетакселу, слід використовувати більший об’єм рідини для інфузії, щоб концентрація доцетакселу не була вищою за 0,74 мг/мл.

Коливальними рухами перемішують вміст інфузійного мішка чи флакона.

Розчин для інфузій слід використати протягом наступних 4 годин шляхом інфузії, що триває 1 годину, в асептичних умовах, при нормальному освітленні приміщення та кімнатній температурі.

Так само, як і інші препарати для парентерального введення, проміжний розчин або розчин для інфузії слід візуально оглянути перед застосуванням. Якщо при його огляді виявлений осад, такий розчин треба знищити.

Розчин доцетакселу для інфузії є пересиченим розчином, тому з часом може кристалізуватися. У випадку появи кристалів такий розчин не можна використовувати і його слід знищити.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Даних про застосування доцетакселу вагітним немає. В ході експериментів на тваринах доцетаксел виявляв ембріотоксичний та фетотоксичний вплив; крім того, у пацюків застосування препарату призвело до зниження фертильності. Як і інші цитотоксичні лікарські препарати, доцетаксел у разі застосування вагітним жінкам може завдати шкідливого впливу на плід. У зв’язку з цим доцетаксел не слід призначати під час вагітності. Жінкам репродуктивного віку, які приймають  доцетаксел, необхідно рекомендувати уникати вагітності і негайно повідомити лікаря у разі настання вагітності.

Протягом усього періоду лікування слід користуватися ефективними методами контрацепції.

У ході доклінічних досліджень доцетаксел виявляв генотоксичну дію і міг впливати на  фертильність дослідних тварин-самців. Таким чином, чоловікам, які приймають доцетаксел, рекомендовано застосовувати належні засоби контрацепції під час лікування і впродовж 6 місяців після його припинення. Їм слід звернутися за консультацією щодо консервування сперми перед початком лікування.

Доцетаксел є ліпофільною субстанцією, але невідомо, чи проникає він у грудне молоко. Отже, враховуючи ризик розвитку побічних ефектів у немовлят, які перебувають на вигодовуванні грудним молоком, протягом курсу лікування доцетакселом слід припинити годування дитини груддю.

 

Діти.

Доцетаксел не рекомендований для застосування дітям через обмежену кількість доказових даних щодо безпечності і/або ефективності препарату для цієї категорії хворих.

Результати досліджень щодо ефективності та безпеки застосування Доцетакселу для лікування дітей не отримані.

Безпечність та ефективність Доцетакселу для лікування карциноми носоглотки у дітей віком від 1 місяця до 18 років поки що не встановлені.

Немає значущих доказових даних про застосування Доцетакселу дітям для лікування раку молочної залози, недрібноклітинного раку легенів, раку передміхурової залози, карциноми шлунка, а також раку голови та шиї, за винятком низькодиференційованої карциноми носоглотки ІІ і ІІІ типів.

 

Особливості застосування.  

У пацієнтів з раком молочної залози або недрібноклітинним раком легенів за відсутності протипоказань премедикація кортикостероїдами для перорального застосування, такими як дексаметазон 16 мг на добу (наприклад 8 мг двічі на день) протягом 3 днів, починаючи за 1 день до призначення доцетакселу, може зменшити частоту розвитку та вираженість реакцій гіперчутливості. У пацієнтів з раком простати премедикацію проводять пероральним препаратом дексаметазону у дозі 8 мг за 12 годин, 3 години та 1 годину до початку інфузії доцетакселу.

Гематологічні зміни при застосуванні препарату

Найчастіша побічна реакція при лікуванні доцетакселом – нейтропенія. Найнижчі рівні нейтрофілів спостерігалися в середньому на 7-й день лікування, але час досягнення піка нейтропенії міг бути коротшим у пацієнтів, які раніше неодноразово отримували курси протипухлинної терапії. У всіх пацієнтів, які приймають доцетаксел, необхідно проводити ретельний моніторинг картини периферичної крові. Доцетаксел можна вводити повторно в складі нового циклу хіміотерапії лише після того, як кількість нейтрофілів після завершення попереднього циклу відновиться до ≥1500 клітин/мл3.

Якщо на тлі лікування доцетакселом розвивається тяжка нейтропенія (ВМН) і/або АЛТ і АСТ більш ніж у 3,5 раза порівняно з ВМН, що супроводжується підвищенням рівня лужної фосфатази більше ніж у 6 разів порівняно з ВМН, зменшення дози не рекомендується, але доцетаксел взагалі не слід застосовувати, якщо немає крайньої необхідності.

В ході опорного  клінічного   дослідження    доцетакселу   в   комбінації   з  цисплатином   і   5-фторурацилом у хворих з аденокарциномою шлунка одними з критеріїв виключення пацієнтів були підвищені рівні АЛТ і/або АСТ більш ніж у 1,5 рази порівняно з ВМН, лужної фосфатази – більше ніж у 2,5 рази порівняно з ВМН, білірубіну – більше ВМН; отже, для таких пацієнтів зменшення дози доцетакселу не може бути рекомендоване, і препарат взагалі не слід застосовувати у цієї категорії хворих, якщо немає крайньої необхідності. Даних про застосування доцетакселу у складі комбінованої терапії при інших показаннях хворим із порушенням функції печінки немає.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Даних про лікування доцетакселом пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок немає.

 

 

Нервова система

Виникнення серйозних периферичних нейротоксичних явищ вимагає зменшення дози препарату.

Кардіотоксична дія

У пацієнтів, які приймали доцетаксел у комбінації з трастузумабом, особливо якщо в попередньому курсі хіміотерапії застосовувалися антрацикліни (доксорубіцин чи епірубіцин), спостерігалися випадки розвитку серцевої недостатності. Така сердцева недостатність могла бути помірною або тяжкою і асоціювалася з високим ризиком смерті. Якщо є необхідність застосовувати доцетаксел у комбінації з трастузумабом, слід до початку терапії оцінити стан серцево-судинної системи пацієнта. Під час лікування цими препаратами необхідно регулярно контролювати функцію серця (наприклад кожні 3 місяці), що допоможе виявити пацієнтів, у яких може розвинутися кардіальна дисфункція. Більш детальна інформація міститься в «Загальній характеристиці лікарського засобу» трастузумабу.

Інші застереження

Під час лікування та протягом щонайменше шести місяців після закінчення курсу терапії слід використовувати ефективні методи контрацепції.

Додаткові застереження щодо застосування доцетакселу для ад’ювантної терапії раку молочної залози

Ускладнена нейтропенія

Для пацієнтів, у яких розвивається ускладнена нейтропенія (тривала нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекції), слід розглянути доцільність застосування Г-КСФ та зменшення дози доцетакселу.

Реакції з боку шлунково-кишкового тракту

Такі симптоми, як біль у животі, чутливість та болісність живота при пальпації, гарячка, діарея (на тлі нейтропенії чи без неї), можуть бути проявами серйозної гастроінтестинальної токсичності і вимагають негайного обстеження та лікування.

Застійна серцева недостатність

Під час лікування і періоду подальшого спостереження необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів з метою виявлення симптомів застійної серцевої недостатності. Було продемонстровано, що у пацієнтів, які отримують лікування за схемою ТАС з приводу раку молочної залози з ураженням реґіонарних лімфовузлів, впродовж першого року лікування існує підвищений ризик виникнення ЗСН (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакологічні властивості»).

Лейкоз

Ризик відстроченої маніфестації мієлодисплазії або розвитку гострого мієлолейкозу у пацієнтів, які лікувалися комбінацією доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду (TAC), обумовлює необхідність контролю основних гематологічних показників у ході подальшого спостереження.

Пацієнти з метастазами в ≥4 лімфатичні вузли

У ході проміжного аналізу співвідношення користь/ризик для TAC для пацієнтів, які мають метастази в ≥4 лімфатичні вузли, повністю не з’ясоване.

Пацієнти літнього  віку

Існують обмежені дані стосовно застосування доцетакселу в комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом пацієнтам віком від 70 років.

Під час одного із досліджень раку передміхурової залози серед 333 пацієнтів, які отримували лікування доцетакселом кожні три тижні, 209 пацієнтів були віком від 65 років і 68 пацієнтів – віком понад 75 років. При лікуванні доцетакселом кожні три тижні у пацієнтів, вік яких перевищував 65 років, частота виникнення пов’язаних із лікуванням змін нігтів була на > 10 % більшою порівняно з такою у молодших пацієнтів. Частота виникнення пов’язаних із лікуванням підвищення температури тіла, діареї, анорексії та периферичних набряків була на ≥ 10 % вищою у пацієнтів, вік яких перевищував 75 років, порівняно з пацієнтами, віком до 65 років.

Під час дослідження аденокарциноми шлунка серед 300 пацієнтів (221 пацієнт у частині клінічного дослідження III фази і 79 пацієнтів у частині клінічного дослідження II фази), які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом, 74 особи були у віці 65 років і більше і 4 особи – у віці 75 років і більше. Частота виникнення тяжких побічних явищ серед пацієнтів літнього віку була вищою порівняно із молодшими пацієнтами. Частота розвитку таких побічних явищ (усіх ступенів тяжкості), як млявість, стоматит, нейтропенічні інфекції, була на понад 10 % вищою у пацієнтів, вік яких перевищував 65 років, порівняно із молодшими пацієнтами.

При лікуванні за схемою TCF слід забезпечити ретельний нагляд за пацієнтами літнього віку.

Застереження щодо допоміжних речовин

Після розведення цей лікарський препарат містить етиловий спирт. Це обумовлює шкідливість препарату для пацієнтів, які страждають на алкоголізм, а також при лікуванні дітей та пацієнтів, які належать до груп високого ризику, наприклад осіб із захворюваннями печінки або з епілепсією.

Підготовка препарату до внутрішньовенного введення

Детальна інформація щодо приготування розчину для інфузій представлена у розділі «Особливі заходи безпеки».

Кожен флакон призначений для одноразового використання і його слід використати негайно після відкривання. Якщо препарат не був використаний негайно, то за тривалістю і умовами його зберігання повинна стежити особа, яка працює з ним.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження впливу доцетакселу на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами не проводилися.

Спирт, що міститься в приготованому розчині доцетакселу, може порушувати здатність пацієнтів керувати автотранспортом та працювати з механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження in vitro продемонстрували, що метаболізм доцетакселу може змінюватися при одночасному застосуванні препаратів, які спричиняють індукцію цитохрому P450-3A, інгібують його чи метаболізуються під його дією (а отже, можуть обумовлювати його конкурентне інгібування), таких як циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, еритроміцин та тролеандоміцин. У зв’язку з цим слід з обережністю вдаватися до одночасного прийому цих ліків, враховуючи ризик клінічно значущої взаємодії.

Доцетаксел значною мірою зв’язується з білками плазми крові (>95 %). Хоча можливі взаємодії цього препарату при його одночасному прийомі з іншими ліками формально не досліджувалися in vivo, за даними досліджень in vitro препарати, які також мають високий рівень зв’язування з білками плазми (такі як еритроміцин, дифенгідрамін, пропранолол, пропафенон, фенітоїн, саліцилати, сульфаметоксазол та натрію вальпроат), не погіршували зв’язування доцетакселу з білками плазми. Крім того, не погіршує зв’язування доцетакселу з білками плазми і дексаметазон. Доцетаксел не впливає на зв’язування з білками плазми дигітоксину.

Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при одночасному призначенні цих препаратів. Існують обмежені дані, отримані за результатами одного неконтрольованого дослідження, що дають змогу припустити наявність взаємодії між доцетакселом та карбоплатином. При застосуванні комбінації цих препаратів кліренс карбоплатину майже на 50 % перевищував рівні цього показника, що були визначені на тлі монотерапії карбоплатином в раніше проведених досліджень.

Фармакокінетика доцетакселу при одночасному застосуванні з преднізоном вивчалася у пацієнтів з метастатичним раком простати. Доцетаксел метаболізується під дією ферменту CYP3A4, а преднізон, як відомо, обумовлює індукцію CYP3A4. Статистично значущого впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу виявлено не було.

Пацієнтам, які приймають препарати, що потенційно інгібують CYP3A4 (зокрема інгібітори протеаз, наприклад ритонавір; антифунгальні азоли, наприклад кетоконазол або ітраконазол), доцетаксел слід призначати з обережністю. Дослідження взаємодії препаратів у пацієнтів, які одночасно отримували кетоконазол і доцетаксел, показало, що кетоконазол обумовив зниження кліренсу доцетакселу вдвічі, можливо, через те, що CYP3A4 в метаболізмі доцетакселу відіграє ключову роль в головному (єдиному) метаболічному шляху. Це може призвести до погіршення переносимості доцетакселу, навіть у більш низьких дозах.

Спирт, що міститься в доцетакселі, може змінювати клінічні ефекти інших лікарських препаратів.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Доцетаксел є антинеопластичним препаратом, механізм дії якого базується на тому, що препарат сприяє накопиченню тубуліну у мікротрубочках клітин та перешкоджає їх розпаду, що веде до значного зниження рівня вільного тубуліну. Зв’язування доцетакселу з мікротрубочками не змінює кількість протофіламентів.

Дослідження in vitro продемонстрували, що доцетаксел порушує мікротубулярну мережу, яка відіграє важливу роль для реалізації життєво важливих функцій клітини як під час мітозу, так і в інтерфазі.

Клоногенний аналіз in vitro показав цитотоксичність доцетакселу щодо різних мишачих та людських ліній пухлинних клітин, а також до клітин щойно видалених пухлин людей. Доцетаксел досягає значних концентрацій у міжклітинній рідині і забезпечує високу тривалість життя клітин. Крім того, доцетаксел виявляє активність щодо деяких (хоча і не до всіх) клітинних ліній, у яких відбувається експресія р-глікопротеїну, що кодується геном медикаментозної полірезистентності. У ході досліджень in vivo виявилося, що дія  доцетакселу не залежить від режиму застосування та проявляється широким спектром протипухлинної активності щодо поширених пухлин – як експериментальних пухлин мишей, так і прищеплених людських пухлин.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика доцетакселу вивчалися в дослідженнях I фази у пацієнтів, хворих на рак, після призначення 20-115 мг/м2 препарату. Фармакокінетичний профіль доцетакселу не залежить від дози і відповідає трикамерній фармакокінетичній моделі з періодами напіввиведення для α-, β- та γ-фаз 4 хв, 36 хв та 11,1 години відповідно. Така тривалість цього показника для останньої фази частково зумовлена відносно повільним відтоком з периферійної камери. Після застосування дози 100 мг/м2, що вводилася інфузійно  протягом  1  години,  середня   пікова   концентрація   препарату  у  плазмі –  3,7 мкг/мл – була отримана з відповідною AUC 4,6 мкг/мл/год. Середні показники загального  кліренсу  та  рівноважного  об’єму  розподілу  препарату становили  відповідно  21 л/м2/год та      113 л. Міжіндивідуальні відмінності загального кліренсу досягали приблизно 50 %. Доцетаксел зв’язується з білками плазми більш ніж на 95 %.

У трьох хворих  на рак  було  проведено  дослідження  із  застосуванням  радіоізотопу  14С-доцетакселу. Після окисного метаболізму трет-бутилової ефірної групи під дією цитохрому Р450 доцетаксел виводився як із сечею, так і з калом протягом 7 днів; екскреція із сечею становила 6 %, із калом – 75 % кількості введеного радіоізотопу. Близько 80 % ізотопу, що містився у калі, виводилося протягом перших 48 годин у вигляді одного основного неактивного метаболіту, трьох другорядних метаболітів та дуже малої кількості препарату у незміненому вигляді.

Популяційний аналіз фармакокінетики доцетакселу проводився за участю 577 пацієнтів. Фармакокінетичні показники, що оцінювалися за допомогою цієї моделі, були дуже подібні до тих, які були отримані під час досліджень I фази. На фармакокінетику препарату не впливали ані вік, ані стать пацієнтів. У невеликої кількості пацієнтів (n=23), у яких за даними біохімічного аналізу крові були легкі та помірні порушення функції печінки (рівні АЛТ, АСТ у ≥1,5 рази вище за ВМН разом зі зростанням рівня лужної фосфатази ≥ 2,5 рази вище за ВМН), загальний кліренс препарату знижувався в середньому на 27 %. Кліренс доцетакселу не змінювався у хворих із легкою або помірною затримкою рідини в організмі; даних про кліренс доцетакселу у хворих із тяжкою затримкою рідини в організмі немає.

При застосуванні у комбінації з іншими препаратами доцетаксел не впливав на кліренс доксорубіцину та рівень доксорубіцину (та його метаболітів) у плазмі крові. Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при їх одночасному застосуванні.

Клінічне дослідження I фази, в якому оцінювався вплив капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу та навпаки, не виявило ні впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу (Cmax та AUC), ні впливу доцетакселу на фармакокінетику відповідного метаболіту капецитабіну – 5’-DFUR (5'-дезокси-5-фторуридину).

Кліренс доцетакселу, що застосовувався у комбінації з цисплатином, був подібний до того, що спостерігався при монотерапії доцетакселом. Фармакокінетичний профіль цисплатину, введеного одразу після інфузії доцетакселу, є подібним до того, що спостерігався при монотерапії цисплатином.

Комбіноване застосування доцетакселу, цисплатину та 5-фторурацилу у 12 пацієнтів із солідними пухлинами не змінювало фармакокінетику жодного з цих лікарських препаратів.

Вплив преднізону на фармакокінетику доцетакселу після стандартної премедикації дексаметазоном вивчався у 42 пацієнтів. Не спостерігалося будь-якого впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: в’язка прозора рідина від безбарвного до світлого жовтого кольору.

 

Термін придатності.  2 роки.

Після відкриття флакону 

Кожен флакон призначений для одного використання і його слід використати негайно після відкриття. Якщо препарат не застосовується негайно, за тривалість та умови його зберігання відповідає користувач.

Після додавання препарату в розчин для інфузії

З мікробіологічної точки зору в такому вигляді лікарський препарат слід використати негайно. Якщо препарат не застосовується негайно, за тривалість та умови його зберігання відповідає користувач.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

Доцетаксел 20 мг

Концентрат для розчину для інфузій: 0,5 мл препарату у флаконі зі скла, закупореному гумовою пробкою та алюмінієвим обтискним ковпачком, спорядженим кришкою фліп-оф, що забезпечує контроль першого відкриття.

Розчинник: 1,8 мл у флаконі зі скла, закупореному гумовою пробкою та алюмінієвим обтискним ковпачком, спорядженим кришкою фліп-оф, що забезпечує контроль першого відкриття.

1 флакон з концентратом Доцетаксел 20 мг разом із флаконом розчинника у блістері.

1 блістер у пачці з картону.

 

Доцетаксел 80 мг

Концентрат для розчину для інфузій: 2,0 мл препарату у флаконі зі скла, закупореному гумовою пробкою та алюмінієвим обтискним ковпачком, спорядженим кришкою фліп-оф, що забезпечує контроль першого вдкриття.

Розчинник: 7,1 мл у флаконі зі скла, закупореному гумовою пробкою та алюмінієвим обтискним ковпачком, спорядженим кришкою фліп-оф, що забезпечує контроль першого вдкриття.

1 флакон з концентратом Доцетаксел 80 мг разом із флаконом розчинника у блістері.

1 блістер у пачці з картону.

 

 

Категорія відпуску. За  рецептом.

 

Виробник.

Онко Терапіз Лімітед

ONCO THERAPIES LIMITED

 

Місцезнаходження.

Плот № 284Б, Боммасандра-Джігані Лінк Роад, Індастріал Ареа, Анекал Талук, Бангалор – 560 105, Індія

Plot № 284B, Bommasandra-Jigani Link Road, Industrial Area, Anekal Taluk, Bangalore – 560 105, India

 

Заявник.

М.Біотек Лтд

M.Biotech Ltd

 

Місцезнаходження.

Гледстоун Хауз, 77-79 Хай Стріт, Егам ТВ20 9ГИ, Суррей, Велика Британія

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom