ІНЛІТА

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой Инлита содержит активное вещество: акситиниб 1 мг или 5 мг.

Вспомогательные вещества: МКЦ — 63,25/107,43 мг; лактозы моногидрат — 32/56 мг; кроскармеллоза натрия — 3/5,25 мг; магния стеарат — 0,75/1,32 мг, оболочка пленочная: Opadry красный (гипромеллоза — 1,12/1,96 мг, титана диоксид — 0,68/1,2 мг, лактозы моногидрат — 1,6/2,8 мг, триацетин — 0,32/0,56 мг, краситель железа оксид красный — 0,28/0,48 мг) — 4/7 мг.

Фармакологическая группа

Противоопухолевый препарат. Ингибитор протеинтирозинкиназы.

Фармакологические свойства

Инлита - является противоопухолевым лекарственным препаратом, ингибитор тирозинкиназы.

Акситиниб относится к препаратам 2-го поколения таргетной (специфической, целевой) терапии рака. Селективный ингибитор тирозинкиназы рецепторов фактора роста эндотелия сосудов VFGFR-1, VЕGFR-2 и VEGFR-3. Эти рецепторы участвуют в патологическом опухолевом росте, метастазировании опухолей и онкологическом ангиогенезе. После связывания препарата с этими рецепторами блокируется важный путь, называемый VEGF-опосредованной пролиферацией, способствующий росту кровеносных сосудов внутри опухоли, таким образом тормозится ее развитие и метастатический процесс.

В 2010 году подтверждена значительно большая эффективность препарата у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком по сравнению с сорафенибом.

Фармакокинетика

Период полувыведения акситиниба из плазмы крови варьирует от 2,5 до 6,1 ч. При двукратном приеме акситиниба в дозе 5 мг его кумулирование в два раза больше, чем при однократном приеме 10 мг в сутки.

Максимальная концентрация в плазме 27,8 нг/мл отмечается через 4 ч после приема. Акситиниб может приниматься вне зависимости от приема пищи: экспозиция уменьшается лишь на 10 % при приеме с жирной пищей, на 19 % с высококалорийной пищей.

Средние значения максимальной концентрации и площади под кривой "концентрация-время" (AUC) возрастают пропорционально повышению дозы акситиниба в диапазоне доз от 5 мг до 10 мг. Связывание акситиниба с плазменными белками in vitro около 99 %, в основном с альбумином.

Скорость фильтрации акситиниба - 38 л/ч. Объем распределения - 160 л. Акситиниб преимущественно метаболизируется в печени с участием изоферментов CYP3A4 и CYP3A5. 30-60 % введенной дозы акситиниба выводится через кишечник, 23 % с мочой. 12 % дозы акситиниба выводится в неизменном виде только с фекалиями: с мочой выводятся его метаболиты: сульфоксидный и N-глюкуронидный. Эти метаболиты обладают, соответственно, в 400 и 8000 раз меньшей активностью по сравнению с неизмененным акситинибом.

Показания

Распространенный почечно-клеточный рак (в качестве терапии второй линии).

Противопоказания

Противопоказаниями к применению препарата Инлита являются: повышенная чувствительность к акситинибу и другим компонентам препарата; тяжелое нарушение функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью); артериальные тромбоэмболии в течение предшествующих 12 мес; венозные тромбоэмболии в течение предшествующих 6 мес; метастатическое поражение головного мозга, по поводу которого не проводилось соответствующее лечение; недавно перенесенные или имеющиеся в настоящее время желудочно-кишечные кровотечения; беременность и период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не исследовались).

С осторожностью: наличие факторов риска артериальных тромбоэмболий (такие как транзиторная ишемическая атака, инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения); венозных тромбоэмболий (такие как тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен и окклюзии или тромбозы центральной вены сетчатки) в т.ч.

в анамнезе; дефицит лактазы, непереносимость лактозы или глюкозо-галактозная мальабсорбция; нарушение функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <15 мл/мин).

Способ применения и дозировка

Таблетки Инлита принимать внутрь, проглатывая целиком, запивая стаканом воды, вне зависимости от приема пищи.

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг 2 раза в сутки с интервалом между приемами приблизительно 12 ч.

При развитии рвоты или пропуске дозы не следует принимать дополнительную дозу препарата, а принять следующую дозу в обычное для нее время.

Терапию продолжают до тех пор пока наблюдается положительный эффект от лечения или пока не будет отмечаться развитие тяжелой токсичности, которую невозможно контролировать назначением дополнительной терапии или с помощью коррекции дозы акситиниба.

Повышение и снижение дозы препарата рекомендуется проводить в зависимости от индивидуальной оценки безопасности и переносимости.

Пациентам, переносящим препарат Инлита в начальной дозе (5 мг 2 раза в сутки) без развития нежелательных реакций выше 2-й степени тяжести согласно Общим критериям оценки степени тяжести нежелательных явлений (Common Terminology Criteria for Adverse Events — CTCAE) в течение двух последовательных недель, при условии, что АД не превышает 150/90 мм рт.ст.

и нет необходимости в приеме стандартной гипотензивной терапии, возможно повышение дозы препарата до 7 мг 2 раза в сутки. Затем с использованием тех же критериев пациентам, переносящим акситиниб в дозе 7 мг 2 раза в сутки, возможно дальнейшее повышение дозы препарата до максимальной — 10 мг 2 раза в сутки.

Для коррекции некоторых нежелательных реакций может потребоваться временная или полная отмена, и/или снижение дозы акситиниба. При необходимости допускается снижение дозы акситиниба до 3 мг 2 раза в сутки, затем — до 2 мг 2 раза в сутки.

Коррекция дозы в зависимости от расы, пола или массы тела пациента не требуется.

Одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента СУР3А4/5. Рекомендуется подбор альтернативных препаратов, не ингибирующих изоферменты CYP3A4/5 или ингибирующих их активность в минимальной степени. Режимы коррекции дозы акситиниба при его применении у пациентов, получающих мощные ингибиторы изоферментов CYP3A4/5, не изучались. В случае необходимости одновременного применения дозу акситиниба рекомендуется снизить приблизительно наполовину (например с начальной дозы 5 мг 2 раза в сутки до 2 мг 2 раза в сутки). Последующие дозы препарата следует увеличивать или уменьшать в зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности. После отмены мощного ингибитора (через 3–5 T1/2 данного ингибитора) следует рассмотреть вопрос о возврате к дозе акситиниба, которую пациент получал до начала терапии мощным ингибитором изоферментов CYP3A4/5.

Одновременное применение с мощными индукторами изоферментов СУР3A4/5. Рекомендуется подбор альтернативных препаратов, не индуцирующих изоферменты CYP3A4/5 или индуцирующих их активность в минимальной степени, для комбинирования с акситинибом. Режимы коррекции дозы акситиниба при его применении у пациентов, получающих мощные индукторы изоферментов CYP3A4/5, также не изучались. В случае необходимости одновременного применения рекомендуется постепенно повысить дозу акситиниба при тщательном мониторинге состояния пациента на предмет развития симптомов токсичности. После отмены мощного индуктора изоферментов CYP3A4/5 необходимо немедленно вернуться к дозе акситиниба, которую пациент получал до начала комбинированной терапии.

Нарушение функции печени. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) не требуется. У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуется снижение дозы акситиниба приблизительно вдвое.

Применение препарата Инлита не изучалось у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести коррекция дозы препарата не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <15 мл/мин) препарат Инлита следует принимать с осторожностью.

Пожилые пациенты. Коррекция дозы препарата не требуется.

Побочные действия

Со стороны сердца и сосудов: очень часто — артериальная гипертензия, кровотечение (в т.ч. носовое кровотечение, гематурия, кровохарканье, ректальное кровотечение, кровоизлияние в головной мозг, желудочное кровотечение и кровотечение в нижнем отделе ЖКТ); часто — венозные эмболические и тромботические явления (в т.ч. легочная эмболия, окклюзия/тромбоз вены сетчатки и тромбоз глубоких вен), артериальные эмболические и тромботические явления (в т.ч. транзиторная ишемическая атака и острое нарушение мозгового кровообращения), явления сердечной недостаточности (в т.ч. сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, сердечно-легочная недостаточность, дисфункция левого желудочка, сниженная фракция выброса и правожелудочковая недостаточность), в некоторых случаях — с летальным исходом; нечасто — гипертонический криз.

Со стороны эндокринной системы: очень часто — гипотиреоз; часто — гипертиреоз.

Со стороны органа зрения: нечасто — окклюзия или тромбоз центральной вены сетчатки.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — шум в ушах.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, рвота, тошнота, боль в области живота, стоматит, запор, диспепсия; часто — геморрой, боль в верхней части живота, перфорация ЖКТ, свищи, метеоризм, глоссодиния.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — гипербилирубинемия.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита; часто — дегидратация, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипокальциемия.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, дисгевзия; часто — головокружение; нечасто — синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ), инсульт.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — артралгия, боль в конечностях; часто — миалгия.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия, полицитемия, тромбоцитопения; нечасто — нейтропения, лейкопения.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — диспноэ, кашель, дисфония; часто — кровохарканье, боль в ротоглотке.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ладонно-подошвенный синдром), кожная сыпь, сухость кожи; часто — эритема, кожный зуд, алопеция.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — протеинурия; часто — почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость, астения, воспаление слизистых оболочек.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение массы тела; часто — повышение концентрации креатинина, повышение активности АЛТ, ACT, ЩФ, липазы, амилазы; гипогликемия, гипергликемия, снижение концентрации бикарбонатов, гипернатриемия, гипонатриемия, гипоальбуминемия, гипофосфатемия, снижение концентрации тромбоцитов, белых кровяных телец, лимфоцитов, снижение концентрации гемоглобина, повышение концентрации тиреотропного гормона.

Беременность

Адекватные и хорошо контролируемые исследования акситиниба при применении в период беременности у человека не проводились. Акситиниб может вызвать повреждение плода при применении в период беременности. Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о необходимости избегать наступления беременности на фоне и в течение 1 нед после терапии акситинибом. При применении данного препарата в период беременности (по жизненными показаниям, когда другие ЛС нельзя применять или они неэффективны) или при наступлении беременности у пациентки, получающей акситиниб, она должна быть проинформирована о потенциальном риске развития нежелательных эффектов у плода.

Исследования влияния акситиниба на продукцию грудного молока у женщин, его способность проникать в грудное молоко или оказывать негативное влияние на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не проводились. С учетом того, что многие лекарственные препараты проникают в грудное молоко, а также возможности развития серьезных нежелательных реакций у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует либо прекратить грудное кормление, либо завершить терапию акситинибом, принимая во внимание важность данного препарата для матери.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Ингибиторы изоферментов CYP3A4/5

Следует избегать одновременного применения акситиниба с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4/5, в частности с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, эритромицином, атазанавиром, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом.

Одновременное применение с кетоконазолом (мощный ингибитор изоферментов CYP3A4/5), приводит к повышению концентрации акситиниба в плазме крови у здоровых добровольцев.

Грейпфрут или грейпфрутовый сок также могут повышать концентрацию акситиниба в плазме крови, и их одновременного применения следует также избегать.

Рекомендуется подбор альтернативных препаратов, не ингибирующих изоферменты CYP3A4/5 или ингибирующих их активность в минимальной степени. При необходимости комбинирования акситиниба с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4/5 рекомендуется снижение его дозы (см. «Способ применения и дозы»).

Ингибиторы изоферментов CYP1A2 и CYP2C19

Изоферменты CYP1А2 и CYP2C19 поддерживают меньшую часть (<10%) путей метаболизма акситиниба. Влияние мощных ингибиторов этих изоферментов на фармакокинетику акситиниба не изучалось. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении акситиниба и мощных ингибиторов изоферментов CYP1A2 и CYP2C19, т.к. при этом концентрация акситиниба в плазме крови может повышаться.

Индукторы изоферментов CYP3A4/5

Следует избегать одновременного применения акситиниба с мощными индукторами изоферментов CYP3A4/5, в частности рифампицином, дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифабутином, рифапентином, фенобарбиталом и препаратами зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum). Рифампицин (мощный индуктор изоферментов CYP3A4/5) снижает средние значения AUC акситиниба у здоровых добровольцев. Рекомендуется подбор альтернативных препаратов, не индуцирующих изоферменты CYP3A4/5 или индуцирующих их активность в минимальной степени, для комбинирования с акситинибом. Средние ингибиторы изоферментов CYP3A4/5 (такие как бозентан, эфавиренз, этравирин, модафинил и нафциллин) также могут снижать концентрацию акситиниба в плазме крови, и их одновременного применения следует по возможности избегать.

Индукция изофермента CYP1A2 во время курения

Изофермент CYP1А2 поддерживает меньшую часть (<10%) путей метаболизма акситиниба. Влияние индукции изофермента CYP1А2, вызванной курением, на фармакокинетику акситиниба полностью не изучено. Следует учитывать возможность снижения концентрации акситиниба в плазме крови при применении акситиниба у курильщиков.

Исследования способности акситиниба к ингибированию и индукции цитохрома Р450 и уридин 5'-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT)

Было показано in vitro, что акситиниб в терапевтических концентрациях в плазме крови не ингибирует активность изоферментов CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 или UGT1A1.

В исследованиях in vitro также отмечалось, что акситиниб обладает потенциальной способностью к ингибированию активности изофермента CYP1A2. Поэтому одновременный прием акситиниба с субстратами изофермента CYP1А2 может приводить к повышению концентрации последних (например теофиллина) в плазме крови.

В исследованиях in vitro также было показано, что акситиниб обладает потенциальной способностью ингибировать изофермент CYP2C8. Однако одновременное применение акситиниба с паклитакселом, являющимся субстратом изофермента CYP2C8, не приводило к повышению концентрации последнего в плазме крови у пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями, что свидетельствует об отсутствии клинически значимого ингибирования изофермента CYP2C8 в данных условиях.

В исследованиях in vitro с использованием гепатоцитов человека отмечалось, что акситиниб не индуцирует изоферменты CYP1A1, CYP1A2 или CYP3A4/5.

Поэтому не ожидается снижение концентрации в плазме крови субстратов данных изоферментов при их одновременном применении с акситинибом in vivo.

Исследования способности акситиниба к взаимодействию с Р-гликопротеином in vitro

В исследованиях in vitro было показано, что акситиниб способен ингибировать Р-гликопротеин, однако данный эффект не ожидается при наличии акситиниба в плазме крови в терапевтических концентрациях. Поэтому на фоне терапии акситинибом не ожидается повышение концентрации дигоксина или других субстратов Р-гликопротеина в плазме крови in vivo.

Передозировка

Симптомы передозировки препаратом Инлита: сообщалось о случае непреднамеренной передозировки препарата у одного пациента, когда он принимал акситиниб в дозе 20 мг 2 раза в сутки в течение 4 дней, после чего у него отмечалось головокружение (1-й степени тяжести). В клиническом исследовании акситиниба с подбором доз пациенты получали препарат в начальной дозе 10 мг 2 раза в сутки или 20 мг 2 раза в сутки. При этом у них отмечалось повышение АД, ассоциированное с ним развитие судорог и фатальное кровохаркание.

Лечение: специфическое лечение передозировки акситиниба не разработано. При подозрении на передозировку следует приостановить терапию акситинибом и провести необходимое поддерживающее лечение.

Условия хранения

Препарат Инлита следует хранить при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптеки

По рецепту.