МІЛДРОНАТ

Склад

діюча речовина: meldonium;

1 капсула тверда містить 250 мг мельдонію дигідрату;

допоміжні речовини: крохмаль картопляний, кремнію діоксид, кальцію стеарат;

капсула(корпус та кришечка): титану діоксид (Е 171), желатин.

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули білого кольору. Вміст капсул — білий кристалічний порошок зі слабким запахом. Порошок гігроскопічний.

Фармакотерапевтична група.

Інші кардіологічні препарати. Код АТХC01E B22.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Мельдоній є попередником карнітину, структурним аналогом гамма-бутиробетаїну(ГББ), у якого один атом вуглецю заміщений атомом азоту. Його дію на організм можна пояснити двояко.

1.     Вплив на біосинтез карнітину.

Мельдоній, оборотно інгібуючи гамма-бутиробетаїнгідроксилазу,знижує біосинтез карнітину і тому перешкоджає транспортуванню довголанцюгових жирних кислот через оболонки клітин, таким чином перешкоджаючи накопиченню в клітинах сильного детергента ‒ активованих форм неокислених жирних кислот. Таким чином, попереджається ушкодження клітинних мембран.

При зменшенні концентрації карнітину в умовах ішемії затримується бета-оксидація жирних кислот та оптимізується споживання кисню у клітинах, стимулюється окислення глюкози та відновлюється транспортування аденозинтрифосфату (АТФ) від місць його біосинтезу (мітохондрії) до місць споживання (цитозоль). По суті, клітини забезпечуються поживними речовинами та киснем, а також оптимізується споживання цих речовин.

В свою чергу, при збільшенні біосинтезу попередника карнітину,  тобто  ГББ, активізується  NO-синтетаза, в результаті чого покращуються реологічні властивості крові та зменшується периферичний опір судин.

При зменшенні концентрації мельдонію біосинтез карнітину знову посилюється, і у клітинах поступово збільшується кількість жирних кислот.

Вважається, що в основі ефективності дії мельдонію лежить підвищення толерантності до клітинного навантаження (при зміні кількості жирних кислот).

2.     Функція медіатора у гіпотетичній ГББ-ергічній системі.

Висунуто гіпотезу  про те,  що в організмі  існує система  переносу нейрональних сигналів — ГББ-ергічна система, яка забезпечує перенесення нервового імпульсу між клітинами. Медіатором цієї системи є останній попередник карнітину — ГББ-ефір. У результаті дії ГББ-естерази медіатор віддає клітині електрон, таким чином переносячи електричний імпульс, а сам перетворюється на ГББ. Далі гідролізована форма ГББ активно транспортується в печінку, нирки та яєчники, де перетворюється в карнітин. У соматичних клітинах у відповідь на подразнення знову синтезуються нові молекули ГББ, забезпечуючи поширення сигналу.

При зменшенні концентрації карнітину стимулюється синтез ГББ, у результаті чого збільшується концентрація ефіру ГББ.

Мельдоній, як зазначено раніше, є структурним аналогом ГББ та може виконувати функції «медіатора». На противагу цьому ГББ-гідроксилаза «не впізнає» мельдоній, тому концентрація карнітину не збільшується, а зменшується. Таким чином, мельдоній як сам, замінюючи «медіатор», так і сприяючи приросту концентрації ГББ, призводить до розвитку відповідної реакції організму. В результаті зростає загальна метаболічна активність також у інших системах, наприклад, у центральній нервовій системі (ЦНС).

Вплив на ЦНС.

В експериментах на тваринах встановлені антигіпоксична дія мельдонію та дія, що сприяє мозковому кровообігу. Мельдоній оптимізує перерозподіл об’єму мозкового кровообігу на користь ішемічних осередків, підвищує міцність нейронів в умовах гіпоксії.

Мельдонію притаманна стимулювальна дія на ЦНС — підвищення рухомої активності та фізичної витривалості, стимуляція поведінкових реакцій, а також антистресорна дія — стимуляція симпатоадреналової системи, накопичення катехоламінів у головному мозку і надниркових залозах, захист внутрішніх органів від змін, спричинених стресом.

Ефективність при неврологічних захворюваннях.

Вивчено процес реабілітації пацієнтів з порушеннями неврологічного характеру (після перенесених захворювань кровоносних судин головного мозку, операцій на головному мозку, травм, перенесеного кліщового енцефаліту).

Результати перевірки терапевтичної активності мельдонію свідчать про його дозозалежну позитивну дію на фізичну витривалість і відновлення функціональної незалежності в період одужання.

При аналізі змін окремих і сумарних інтелектуальних функцій після застосування препарату встановлено позитивну дію на відновлюваний процес інтелектуальних функцій в період одужання.

Встановлено, що мельдоній покращує реконвалесцентну якість життя (головним чином за рахунок оновлення фізичної функції організму), до того ж, він сприяє усуненню психічних порушень.

Мельдонію притаманний позитивний вплив на функцію нервової системи ‒ зменшення порушень у пацієнтів з неврологічним дефіцитом у період одужання.

Покращується загальний неврологічний стан пацієнтів (зменшення пошкодження нервів головного мозку та патології рефлексів, регресія парезів, покращення координації рухів та вегетативних функцій).

Фармакокінетика.

Всмоктування

Після разового перорального застосування мельдонію в дозах 25, 50, 100, 200, 400, 800 або 150 мг максимальна концентрація у плазмі крові (Сmax) та площа під кривою час/концентрація (AUC) збільшується пропорційно до застосованої дози. Час досягнення максимальної концентрації у плазмі крові (tmax) становить 1–2 години. При повторному застосуванні доз рівноважна концентрація в плазмі досягається через 72–96 годин після застосування першої дози. Можливе накопичення мельдонію у плазмі крові. Їжа трохи затримує всмоктування мельдонію, не змінюючи показники Сmaxта AUC.

Розподіл

Мельдоній із кровотоку швидко розподіляється в тканинах. Зв’язування з білками плазми збільшується залежно від часу після застосування дози. Мельдоній і його метаболіти частково проходять через плацентарний бар’єр. У дослідженнях на тваринах доведено, що мельдоній виділяється у грудне молоко.

Біотрансформація

При дослідженні метаболізму на експериментальних тваринах встановлено, що мельдоній головним чином метабілізується у печінці.

Виведення

У виведенні мельдонію і його метаболітів з організму має значення ренальна екскреція. Період напіввиведення мельдонію (t1/2) становить приблизно 4 години. При застосуванні повторних доз період напіввиведення відрізняється.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам літнього віку з порушеннямифункції печінки або нирок, у яких підвищена біодоступність,слід зменшувати дозу мельдонію.

Порушення функції нирок

Пацієнтам з порушеннями функції нирок, у яких підвищуєтьсябіодоступність,слід зменшувати дозу мельдонію. Неклінічні дослідження показали, що при пероральному застосуванні тваринам мельдоній у дозах 20, 100 та 500 мг/кг малотоксичний та не впливає на діяльність нирок. Існуєвзаємодіянирковоїреабсорбціїмельдоніюабо його метаболітів(наприклад, 3-гідроксимельдонію) і карнітину, в результаті якої збільшуєтьсянирковий кліренс карнітину.Відсутнійпрямий вплив мельдонію,ГББ і комбінації мельдоній/ГББна ренін-ангіотензин-альдостероновусистему.

Порушення функції печінки

Пацієнтам з порушеннями функції печінки, у яких підвищується біодоступність,слід зменшувати дозу мельдонію.Під час дослідженнятоксичностіна тваринахпри застосуваннімельдоніюв дозібільше 100 мг/кг встановленозабарвлення печінки вжовтий колір і денатураціяжирів. Угістопатологічнихдослідженняхна тваринах після застосування великих дозмельдонію(400 мг/кг і 1600 мг/кг) встановлено накопиченняліпідів у клітинах печінки. Змін показників функції печінки у людей після застосуваннявеликих доз 400-800 мг не спостерігалося.Не можна виключити можливу інфільтраціюжирів уклітини печінки.

Діти

Немає данихпро безпеку та ефективністьзастосуваннямельдоніюдітям (віком до 18 років), тому застосуванняпрепаратуцій категорії пацієнтів протипоказане.

Клінічні характеристики.

Показання

У комплексній терапії у таких випадках:

-  знижена працездатність, фізичне та психоемоційне перенапруження;

-  у період одужання після цереброваскулярних порушень, травм голови та енцефаліту.

Протипоказання

-         Підвищена чутливість до мельдонію та/або до будь-якої допоміжної речовини препарату;

-  підвищення внутрішньочерепного тиску (при порушенні венозного відтоку, внутрішньочерепних пухлинах);

-         тяжка печінкова та/або ниркова недостатність (немає достатніх даних про безпеку застосування);

-         діти до 18 років;

-         вагітність;

-         годування груддю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Мельдоній можна застосовуватиразом з нітратами пролонгованої дії та іншими антиангінальними засобами, серцевими глікозидамита діуретичнимипрепаратами.Також його можна комбінувати з антикоагулянтами,антиагрегантами,антиаритмічнимизасобами та іншими препаратами, що поліпшують мікроциркуляцію.

Мельдоній може посилювати дію препаратів, що містять гліцерилтринітрат, ніфедипін, бета-адреноблокатори, інших гіпотензивних засобів і периферичнихвазодилататорів.

При одночасному застосуванні мельдонію з лізиноприлом виявлена позитивна дія комбінованої терапії (вазодилатація головних артерій, покращення периферичного кровообігу та якості життя, зменшення психічного та фізичного стресу).

При застосуваннімельдоніюв комбінації з оротовоюкислотоюдля усунення пошкоджень, спричинених ішемією/реперфузією, спостерігаєтьсядодатковийфармакологічнийефект.

У результатіодночасного застосуванняпрепаратів заліза імельдоніюу пацієнтів з анемією, спричиненоїдефіцитом заліза, поліпшувавсясклад жирнихкислот в еритроцитах.

Мельдоній допомагає усунути патологічнізміни серця, спричиненіазидотимідином(АЗТ), і опосередковановпливає на реакціїокислювального стресу, спричиненіАЗТ, які призводять до дисфункціїмітохондрій.Застосуваннямельдоніюв комбінації з азидотимідиномабо іншимипрепаратамидля лікування СНІДу має позитивний вплив прилікуваннінабутого імунодефіциту(СНІД).
У тесті втрати рефлексурівноваги,спричиненоїетанолом,мельдонійзменшувавтривалість сну. Під час судом, спричиненихпентилентетразолом, встановлена виражена протисудомнадія мельдонію.У свою чергу, при застосуванніперед терапієюмельдоніємальфа2-адреноблокаторайохімбіну в дозі   2 мг/кгта інгібітора синтази оксиду азоту (СОА) N-(G)-нітро-L-аргініну в дозі 10мг/кг повністю блокується протисудомна дія мельдонію.

Передозування мельдоніюможе посилитикардіотоксичність, спричинену циклофосфамідом.

Дефіцит карнітину, що утворюєтьсяпри застосуваннімельдонію,може посилитикардіотоксичність, спричинену іфосфамідом.

Мельдоній має захисну дію у разі кардіотоксичності, спричиненої індинавіром, і нейротоксичності, спричиненої ефавірензом.

Не застосовувати капсулимельдоніюразом з іншими препаратами, що містять мельдоній,оскількизбільшуєтьсяризик виникненняпобічних реакцій.

Особливості застосування

Пацієнтам із порушеннями функції печінки та/або нирок легкого або середнього ступеня тяжкості в анамнезі при застосуванні препарату необхідно дотримуватися обережності (слід проводити контроль функцій печінки та/або нирок).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Дляоцінки впливу мельдоніюна вагітність,розвитокембріона/плода, пологи тапісляпологовий розвиток досліджень на тваринах недостатньо.Потенційний ризик длялюдей невідомий, тому мельдонійу періодвагітностіпротипоказаний.

Годування груддю. Доступнідані на тваринах свідчать про проникненнямельдоніюв молокоматері. Невідомо, чи проникає мельдонійу груднемолоко людини. Не можна виключити ризик дляновонароджених/немовлят, тому у періодгодування груддю мельдонійпротипоказаний.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень для оцінки впливу на здатність керувати транспортом та обслуговувати механізми не проводили.

Спосіб застосування та дози

Для застосування внутрішньо. Капсули ковтають, запиваючи водою. Препарат застосовують незалежно від прийому їжі.  У зв’язку з можливим збуджувальним ефектом препарат рекомендується застосовувати в першій половині дня.

Дорослі

Доза становить 500 мгна добу (2 капсули по 250 мг). Добовудозу можна застосовувативсю одразу або розділити на дві разові дози. Максимальна добова дозастановить 500 мг.

Тривалість курсу лікування становить 4–6 тижнів. Курс лікування можна повторити 2–3 рази на рік.

Пацієнти літнього віку

Для пацієнтів літнього віку з порушеннями функцій печінки та/або нирокможе виникнутинеобхідність у зменшенні дози мельдонію.

Пацієнти з порушеннями функцій нирок

Оскільки препаратвиводиться з організму нирками,пацієнтам з порушеннями функції нирок від легкого до середнього ступеня тяжкості слід застосовуватименшу дозу мельдонію.

Пацієнти з порушеннямифункцій печінки

Пацієнтам з порушеннями функцій печінки від легкого до середнього ступеня тяжкості слід застосовуватименшу дозу мельдонію.

Діти.
Відсутні дані про безпеку та ефективністьзастосуваннямельдоніюдітям (віком до 18 років), тому застосуваннямельдоніюцій категорії пацієнтівпротипоказане.

Передозування. 

Не повідомлялося про випадки передозування мельдонію. Препарат малотоксичний та не спричиняє загрозливих побічних ефектів.

При зниженому артеріальному тиску можливі головні болі, запаморочення, тахікардія, загальна слабкість. Лікування симптоматичне.

У разі тяжкого передозування необхідно контролювати функції печінки та нирок.

Гемодіаліз не має суттєвого значення при передозуванні мельдонію у зв’язку з вираженим зв’язуванням з білками крові.

Побічні реакції.

Мельдоній зазвичай переноситься добре.

Побічні ефекти класифіковано за системами органів та частотою виникнення згідно з MedDRA: часто (≥1/100 до <1/10), рідко (≥1/10000 до <1/1000).

Побічні ефекти, які спостерігалися в клінічних дослідженнях та у постреєстраційний період:

* Побічні ефекти, якіспостерігалисяу раніше проведених неконтрольованихклінічних випробуваннях.

Термін придатності.4 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності.

Умови зберігання.

Зберігатипри температурі не вище 25 °C.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 капсул  у блістері; по 2 або 4 блістери в пачці з картону.

Категорія відпуску.

Без рецепта.

Виробник.

АТ «Гріндекс», Латвія.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Вул. Крустпілс, 53, Рига, LV-1057, Латвія.

Заявник.

АТ «Гріндекс».

Місцезнаходження заявника.

Вул. Крустпілс, 53, Рига, LV-1057, Латвія.

Тел./факс: +371 67083205 / +371  67083505

Електронна пошта: grindeks@grindeks.lv