НАВІРЕЛ

Склад

1мл концентрату міститьвінорелбіну (у вигляді вінорелбіну тартрату)10 мг;

допоміжна речовина: вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для приготуваннярозчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості:безбарвний абоблідо-жовтого кольору прозорийрозчин.

Фармакотерапевтична  група.  Антинеопластичні  та  імуномодулюючі лікарські  засоби, алкалоїди барвінку. Код АТХ L01C A04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Вінорелбін — субстанціяз протипухлинною активністюз сімейства алкалоїдів барвінку, але, на відміну від усіх інших алкалоїдів барвінку, у вінорелбіні залишок катарантину піддається структурній модифікації. Вінорелбін на молекулярному рівні впливає на динамічну рівновагу тубуліну у системімікротрубочок клітини.

Вінорелбін перешкоджає полімеризації тубуліну і зв’язується вибірково з мітотичними мікротрубочками, впливаючи тільки на аксональні мікротрубочки при високих концентраціях. Спіралізація тубуліну відбуваєтьсяменшою мірою, ніж при застосуванні вінкристину. Вінорелбінблокує мітоз у фазі G2-M, що призводить до загибелі клітини в інтерфазіабо при наступному мітозі.

Діти

Безпека та ефективність вінорелбіну у дітей не встановлені. Клінічнідані, отримані у ІІ стадії двох неконтрольованих досліджень із застосуванням вінорелбіну внутрішньовенно в дозі від 30 до 33,75 мг/м² D1 і D8 кожні 3 тижні або один раз на тиждень протягом6 тижнів кожні

8 тижнів у 33 і 46 пацієнтів з рецидивними солідними пухлинами,включаючи рабдоміосаркому, інші види сарком м'яких тканин, саркому Юїнга, ліпосаркому, синовіальну саркому,фібросаркому, рак центральної нервової системи, остеосаркому, нейробластому, не продемонстрували клінічно значущуактивність препарату. Профіль токсичності був схожимз таким у дорослих пацієнтів.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенної болюсної ін'єкції або інфузії концентрація вінорелбіну у плазмі крові характеризується трьохекспоненціальною кривою елімінації. Кінцева фаза елімінації відображає тривалий період напіввиведення, який становить більше 40 годин. Вінорелбіну властивий високий рівень загального кліренсу (0,97-1,26 л/год/кг). Активний компонент широко розподіляється в організміз об'ємом розподілуу межах 25,4-40,1л/кг. Проникнення вінорелбіну у тканинилегень є значущим,співвідношення концентрації тканина/плазма у дослідженні із застосуванням хірургічної біопсії становило понад 300. Зв'язування з білками плазми є помірним (13,5 %), але зв'язування з тромбоцитами виражене (78 %). Лінійна фармакокінетика спостерігалася при внутрішньовенному введенні вінорелбіну у дозах до

45 мг/м2.

Вінорелбін метаболізується головним чином під дією CYP3A4 цитохрому Р450. Всі метаболіти були ідентифіковані, і всі вони виявилися неактивними,завинятком 4-О-дезацетилвінорелбіну, який є основнимметаболітом у крові.

Виведення нирками є низьким(< 20 % дози). Низькі концентрації дезацетилвінорелбіну були визначені у людей,але головним чином вінорелбін виявляється в сечі як незміненасполука. Виділення активної субстанції відбувається головним чином через жовчний прохід і складається з метаболітів і переважноіз незміненого вінорелбіну.

Вплив дисфункції нирок на розподіл вінорелбіну не досліджувався, але через низький ступінь ниркової екскреції немає причин для зниження дози. У пацієнтівз метастазами в печінці зміни середніх показників кліренсу вінорелбіну спостерігалисятільки при ураженніпонад 75 % печінки.

Пацієнти літнього віку

Дослідження вінорелбіну у пацієнтівлітнього віку (≥70 років) з недрібноклітинним раком легень, що проводилося виробником інноваційного препарату, продемонструвало, що вік не впливає на фармакокінетику вінорелбіну. Однак, оскільки пацієнти літнього віку ослаблені, збільшення дози вінорелбіну необхідно здійснювати з обережністю.

Клінічні характеристики.

Показання.

·                                                                               Як монотерапія для пацієнтів з метастазуючим раком молочної залози (IV стадія), після неефективної хіміотерапії, яка включала антрациклін чи таксани, або якщо така хіміотерапія не підходить для лікування.

·                                                                               Недрібноклітинний рак легень III, IV стадії.

Протипоказання.

·                                                                                                       Відома гіперчутливість до вінорелбіну, інших алкалоїдів барвінку або до будь-якого компонента препарату.

·                                                                                                       Кількість нейтрофілів < 1500/мм3, тяжка наявна або нещодавно перенесена інфекція (протягом останніх 2 тижнів).

·                                                                                                       Кількість тромбоцитів < 100000/мм3.

·                                                                                                       Тяжка печінкова недостатність, не пов’язана з процесомрозвитку пухлини.

·                                                                                                       Комбіноване застосування з вакциною проти жовтої гарячки.

·                                                                                                       Препарат не призначати пацієнткам репродуктивного віку, які не користуються ефективними контрацептивними засобами.

·                                                                                                       Не рекомендується у поєднанніз іншими живими атенуйованими вакцинами.

·                                                                                                       Не рекомендується у комбінаціїз фенітоїном та ітраконазолом.

·                                                                                                       Не допускається інтратекальне введення препарату.

·                                                                                                       Вагітність (див. розділ «Застосування у періодвагітності або годування груддю»).

·                                                                                                       Годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Особливі заходи безпеки.

Дуже важливо уникати контакту лікарського засобу з очима: якщо лікарський засіб розпилювати під тиском,виникає ризик тяжкого подразнення і навітьутворення виразкирогівки. У разі потрапляння препарату в очі їх необхідно негайноретельно промити 0,9 % розчиномнатрію хлориду. Після приготування розчину будь-яку поверхню, яка контактувала злікарським засобом,необхідно протерти, а руки і обличчявимити.

Приготування і введеннявінорелбіну здійснює тільки досвідчений персонал. Необхідно вдягати захисні окуляри, одноразові рукавички, маску і одяг. Якщо розчинпролився, його слід зібрати, а місце витерти.

Невикористаний лікарський засіб необхідно знищитивідповідно до стандартних лікарняних процедур.

Взаємодія з іншими лікарськимизасобами та інші види взаємодій.

Взаємодії, характер для всіх цитотоксичних препаратів.

Через підвищений ризик тромбозу при онкологічних захворюваннях хворимчасто призначають антикоагулянти. Враховуючи високу інтраіндивідуальну варіабельність коагуляційної здатності під час перебігу хвороби,а також можливість взаємодії між пероральними антикоагулянтами та антинеопластичними препаратами, необхідно частіше контролювати МНС(міжнародне нормалізоване співвідношення).

Одночасне застосування не рекомендується.

Цей препарат не рекомендується застосовувати у комбінації з живимиатенуйованими вакцинами через потенційний ризик розвитку системного, можливо, невиліковного захворювання. Цей ризик підвищений у пацієнтів з імунодефіцитом унаслідок основного захворювання. Слід застосовувати інактивовані вакцини, якщо такі існують (наприклад від поліомієліту).

Одночасне застосування протипоказано.

У період лікуваннявінорелбіном протипоказане застосуваннявакцини від жовтої лихоманки. Фенітоїн: не рекомендується застосовувати вінорелбін у поєднанні з фенітоїном через ризик посилення судом унаслідок зниження шлунково-кишкової абсорбціїфенітоїну, а також ризик посиленнятоксичних ефектів або зниження ефективності вінорелбіну унаслідок посиленняпечінкового метаболізму, спричиненого фенітоїном.

Одночасне застосування, яке потребує обережності.

Циклоспорин, такролімус: при застосуванні вінорелбіну у комбінації з циклоспорином або такролімусом слід враховувати можливість надмірноїімуносупресії з ризикомрозвитку лімфопроліферації.

Взаємодії, характерні для алкалоїду барвінку. Одночасне застосування не рекомендується.

Ітраконазол не рекомендується призначати сумісноз вінорелбіном через ризик посиленнянейротоксичних ефектів внаслідок зменшення печінкового метаболізму.

Сумісне застосування, яке потребує обережності.

Сумісне застосування алкалоїдів барвінку і мітоміцину С підвищуєризик розвитку бронхоспазму та задишки. В окремихвипадках, особливо при застосуванні у комбінації з мітоміцином, виникала інтерстиціальна пневмонія.

Вінорелбін являє собою субстратР-глікопротеїну, тому його супутнєпризначення з інгібіторами (наприклад, верапамілом, циклоспорином, хінідином) або індукторами цього транспортногобілка може вплинути наконцентрацію вінорелбіну.

Взаємодії, характерні для вінорелбіну.

При комбінованому застосуванні вінорелбіну та інших препаратів з відомоюмієлотоксичністю може посилюватися пригнічення функції кісткового мозку.

Оскільки до метаболізму вінорелбіну залученийголовним чином CYP3A4, сумісне застосування з сильнимиінгібіторами цього ізоферменту (наприклад, ітраконазолом, кетоконазолом, кларитроміцином, еритроміцином та ритонавіром) може підвищувати концентрацію вінорелбіну в крові, а сумісне застосування з сильнимиіндукторами CYP3A4 (наприклад рифампіцином, фенітоїном, фенобарбіталом, карбамазепіном і звіробоєм) може знижувати концентраціювінорелбіну в крові.

Застосування вінорелбіну у комбінації з цисплатином (дуже поширена комбінація) не впливає на фармакокінетичні властивості. Однак імовірність розвитку гранулоцитопенії при застосуванні комбінації вінорелбіну з цисплатином вища, ніж при монотерапії вінорелбіном.  

У І фазі клінічного дослідження при внутрішньовенному застосуванні вінорелбіну і лапатинібу спостерігалося збільшення частоти випадків ступеня¾ нейтропенії. У цьому дослідженні рекомендована доза вінорелбіну (внутрішньовенно) за три-тижневоюсхемою лікування становила 22,5 мг/м² у 1-й день і на 8-й день у поєднанні зі щоденноюдозою лапатинібу 1000 мг. Цейтип комбінації слід застосовувати з обережністю.

Особливості застосування.

Вінорелбін слід застосовувати лише під наглядом лікаря,який має досвід роботиз протипухлинними препаратами.

Вінорелбін необхідно вводити тільки внутрішньовенно. Інтратекальне введення протипоказане. Після введення вінорелбіну необхідно завжди вводити 0,9 % розчин натріюхлориду, щоб промити вену.

Вінорелбін необхідно вводити внутрішньовенно дуже акуратно. До початку інфузіївінорелбіну  дуже важливо переконатися,  що  канюля  точно  розміщена  у  вені.

Екстравазація вінорелбіну під час внутрішньовенного введення може спричинити виражене місцеве подразнення. У цьому випадку інфузію необхіднонегайно припинити, вену промити 0,9 % розчином натрію хлориду, і решту дози необхідноввести в іншу вену. У випадку екстравазації для зниження ризикурозвитку флебіту можна внутрішньовенно ввести глюкокортикостероїди.

Лікування необхідно розпочинати з ретельноїперевірки гематологічних показників (визначення рівня гемоглобіну, кількості лейкоцитів, гранулоцитів і тромбоцитів перед кожною новою ін'єкцією). Головним дозолімітувальним побічним ефектом при лікуванні вінорелбіном є нейтропенія. Вона має некумулятивний характер. Мінімальна кількість нейтрофілів спостерігається через 7-14 днів після введення препарату, після чого показникишвидко нормалізуються протягом5-7 днів. Якщо кількість нейтрофілів становить

< 1500/мм³ та/або кількість тромбоцитів становить< 100000/мм³, лікування необхідно відкласти до відновлення їх рівня, і за станомпацієнта необхідно вести спостереження. Застосування препаратувідкладається на 1 тиждень майже в 35 % випадків лікування.

Якщо пацієнт демонструє симптомипідозрюваної інфекції, необхідно негайно провестиретельне обстеження.

Випадки інтерстиціального захворювання легенів спостерігалися частіше серед японців.Тому цій специфічній популяціїслід приділяти особливу увагу.

У разі наявності значущого ураженняпечінки дозу необхідно зменшити: рекомендується обережність, обов'язково потрібен ретельнийконтроль гематологічнихпараметрів.

У разі ураження нирок немає необхідності в корекції дози через низький рівень нирковоїекскреції.

Вінорелбін не призначати супутньо з променевою терапією, якщо ділянка лікування включаєпечінку.

Потужні інгібітори або індуктори CYP3A4 необхідно застосувати з обережністю через ризик змін концентраціївінорелбіну.

Цей лікарський засіб не рекомендується застосовувати у комбінації з ітраконазолом (як і всі алкалоїди барвінку)та фенітоїном (як і всіцитотоксичні засоби).

У період лікування вінорелбіном не рекомендується вводити живі атенуйовані вакцини.

Цей препарат протипоказано застосовувати у комбінації з вакциною проти жовтої гарячки; його сумісне застосування з іншими живимиатенуйованими вакцинами не рекомендується.

Для того, щоб уникнути бронхоспазму, особливо при супутньому застосуванні з мітоміцином С, необхідно вжити відповідних запобіжних заходів. Пацієнтів, які лікуються амбулаторно, необхіднопроінформувати, що їм слід звернутися до лікаря у разі виникненнязадишки.

Рекомендовано вживати особливих запобіжних заходів при лікуванніпацієнтів з ішемічною хворобою серця в історії хвороби.

Вплив на фертильність.

Вінорелбін  може  мати генотоксичну  дію.  Тому чоловікам,  яких  лікують вінорелбіном, рекомендується не зачинати дитину протягом лікування і 6 місяців після закінчення лікування.

Оскільки лікування вінорелбіном може спричинити необоротну безплідність, чоловікам, які бажають стати батьками у майбутньому, рекомендується вдатисядо кріоконсерваціїсперми до початку терапії.

Застосування у періодвагітності або годуваннягруддю.

Даних щодо застосування вінорелбіну вагітним жінкам недостатньо. Дослідження на тваринах показали ембріотоксичний та тератогенний впливпрепарату. Враховуючи результати досліджень на тваринахі фармакологічну дію вінорелбіну, припускають, що препаратможе чинити серйозний вплив на розвитокплода, якщо його застосовувати у періодвагітності.

Вінорелбін протипоказаний у період вагітності.

Жінкам рекомендують уникати вагітності протягом лікування вінорелбіном.

У разі лікування вагітної пацієнтки вінорелбіном за життєвимипоказаннями необхідно провести медичнуконсультацію щодо ризику шкідливого впливу вінорелбіну на дитину.

Якщо протягомлікування жінка вагітніє, необхідно провести генетичнуконсультацію. Вінорелбін                         може    здійснювати    генотоксичну    дію.    Тому    чоловікам,    яких    лікуютьвінорелбіном,  рекомендується  не  зачинати  дитину  протягом  лікування  і  6  місяців  після закінчення лікування.

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку, які застосовують вінорелбін, необхідно застосовувати ефективнуконтрацепцію протягом усього періодулікування і 3 місяцівпісля закінчення лікування, а у випадку виникненнявагітності слід негайно повідомити про це лікаря.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає вінорелбін у грудне молоко людини. У дослідженнях на тваринахне вивчалась екскреція вінорелбіну в грудне молоко.Оскільки ризик для дитини,яказнаходиться на грудномувигодовуванні, не може бути виключений, необхідно припинити годування груддю до початку лікування вінорелбіном.

Здатність впливатина швидкість реакції прикеруванні автотранспортом або іншимимеханізмами.

Здатність  впливати на  швидкість реакції  при  керуванні автотранспортом  або  іншими механізмами                            не    досліджували,       але    на    основі    фармакодинамічних    характеристик

вінорелбіну можна зробити висновок, що препаратне впливає на здатність керувати автотранспортом і працюватиз іншими механізмами. Однак пацієнтам, які лікуютьсявінорелбіном, необхідно дотримуватися обережності, враховуючи деякі побічніефекти препарату.

Спосіб застосування та дози.

Тільки для внутрішньовенного застосування після відповідного розведення.

Інтратекальне введення вінорелбіну може бути небезпечним для життя.

Недрібноклітинний рак легенів.

Вінорелбін зазвичай слід вводити в дозі 25-30 мг/м2 поверхні тіла 1 раз на тиждень.При застосуванні у комбінації з іншимицитостатичними засобами точну дозу вінорелбіну слід визначати згідно з протоколом лікування. Зазвичайпрепарат слід вводитиу такійсамій дозі

(25-30 мг/м2 поверхні тіла), але через більші проміжки часу, наприклад у 1-й і 5-й дні або 1-й і

8-й дні курсу тривалістю 3 тижні.

Поширений або метастатичний рак молочної залози.

Зазвичай вінорелбін сілд вводити у дозі 25-30 мг/м2 поверхні тіла 1 раз на тиждень.Максимальна разова доза вінорелбіну – 35,4 мг/м2 поверхні тіла.

Вінорелбін необхідно вводити шляхом повільного болюсного вливання (6-10 хвилин) після розведення у 20-50 мл розчину натрію хлориду9 мг/мл (0,9 %) або розчину глюкози5 % чи шляхом короткої інфузії (20-30 хвилин) після розведення у 125 мл розчину натрію хлориду

9 мг/мл (0,9 %) або розчинуглюкози 5 %. Після введеннявінорелбіну завжди необхідно вводити не менше 250 мл 0,9 % розчину натрію хлориду, щоб промитивену.

Максимальна разова доза становить 35,4 мг/м2 поверхні тіла. Максимальна курсова доза одного введення– 60 мг.

Модифікація дози

Пацієнти з печінковоюнедостатністю

Фармакокінетичні параметри вінорелбіну не змінюються у пацієнтівз печінковою недостатністю середнього та тяжкого ступеня.

Однак для пацієнтів з тяжкою печінковоюнедостатністю рекомендується зменшити дозу препарату до 20 мг/м2 поверхні тіла і ретельноконтролювати гематологічні показники.

Пацієнти з нирковоюнедостатністю

Враховуючи незначну ниркову екскрецію, фармакокінетичного обґрунтування зменшення дози вінорелбіну для пацієнтів з порушеннямфункції нирок не існує.

Пацієнти літнього віку.

Клінічний досвід не виявив значущих відмінностей відносно рівня відповіді у пацієнтівлітнього віку, хоча не можна виключити більшу чутливість деяких пацієнтів літнього віку. Вік не впливає на фармакокінетику вінорелбіну.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям не встановлені, тому він не рекомендується для цієї вікової категорії.

Передозування.

Повідомлялося про випадки випадкового гострого передозування у людини:такі випадки можуть призводити до гіпоплазії кісткового мозку і іноді супроводжуватись інфекцією, гарячкою і паралітичною непрохідністю кишечнику. Підтримувальне лікування,наприклад переливання крові, призначення факторів росту або терапії антибіотиками широкого спектра дії, зазвичай розпочинається за рішенням лікаря. Антидот невідомий.

Оскільки антидоту, який можна було б застосувати при передозуванні введеного внутрішньовенно вінорелбіну, не існує, у разі передозування необхідновжити симптоматичних заходів, наприклад:

·                                                       постійний контроль за основними життєвими функціями і ретельнеспостереження за станомпацієнта;

·                                                       щоденний контроль аналізу крові, щоб своєчасно визначити необхідність у переливанні крові, фактора ростута для того, щоб виявити потребу у невідкладній допомозі і мінімізувати ризик інфекцій;

·                                                       контроль системи кровообігу і функціїпечінки;

·                                                 у разі ускладнень,спричинених інфекцією, може бути необхідною терапія антибіотиками широкого спектра дії;

·                                                 профілактика або лікування паралітичної непрохідності кишечнику.

Побічні реакції

До небажаних реакцій, про які найчастіше повідомлялося, належать: пригнічення функції кісткового мозку, що супроводжується нейтропенією, анемія, неврологічні розлади, шлунково-кишкова токсичність, що супроводжується нудотою, блюванням, стоматитом і запорами, транзиторне підвищення біохімічних показників функції печінки, алопеція, місцевий флебіт.

Токсичність для кісткового мозку та симптоми з боку шлунково-кишкового тракту — найчастіші побічні реакції, пов’язані з лікуванням вінорелбіном у ході комбінованої та монотерапії. Необхідно прийняти до уваги, що при комбінованій хіміотерапії вінорелбіном з іншими протипухлинними лікарськими засобами наведені побічні реакції можуть зустрічатися частіше і бути більш тяжкими, ніж ті побічні реакції, які спостерігалися під час і після проведення монотерапії.Окрім того, необхідно звернути увагу на додаткові специфічні побічні реакції інших лікарських засобів.

Частота виникнення

Дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100 до < 1/10); непоширені (≥ 1/1000 до < 1/100) рідкісні (≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідкісні (< 1/10000); невідомо (не можуть бути оцінені на базі доступних даних).

Звітність про небажані реакції

Звітність про небажані реакціїпісля реєстрації лікарського засобу дуже важлива. Вона дає змогу продовжувати моніторинг балансу користь/ризик лікарського засобу. Працівників охорониздоров’я прохання повідомляти про будь-якінебажані реакції через національні системи звітності.

Термін придатності.

3 роки.

Після розведення:

хімічна і фізична стабільністьбула продемонстрована протягом24годин при температурі 2-8 °C та 25 °C.

З мікробіологічної точки зору продукт необхідно використати негайно. Якщо розчин не був використаний негайно, користувач несе відповідальність за тривалість і умови зберігання. Тривалість зберігання не повинна перевищувати 24 годин при температурі 2-8 °C, якщо розчинення проводили у контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Умови зберігання.

Зберігати в холодильнику (2-8 ºC). Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла. Не заморожувати.Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Навірел, 10 мг/мл, концентрат для приготування розчину для інфузій, не слід розбавляти лужними розчинами (ризик утворення осаду) та вводити з однієї ємності з іншими лікарськими засобами.

Упаковка.

Концентрат для приготування розчину для інфузій 10 мг/мл по 1 або 5млу флаконах зі скла типу І, з гумовоюпробкою, вкритоювторполімером, та алюмінієвою кришкою.

По 1 флакону в коробці з картону пакувального.

Категорія відпуску.За рецептом.

Виробник.

Медак Гезельшафт фюр клінішеШпеціальпрепарате мбХ/

Medac Gesellschaft fur klinischeSpezialpraparate m.b.H.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Німеччина/

Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Germany.