Онкотрон

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ОНКОТРОН (ONKOTRONE)

Склад:

діюча речовина: мітоксантрон;

1 мл розчину для ін'єкцій містить 2,328 мг мітоксантрону гідрохлориду, що еквівалентно 2 мг мітоксантрону;

допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію ацетат, кислота оцтова льодяна, вода для ін'єкцій.

 

Лікарська форма. Розчин для ін'єкцій.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антрацикліни та споріднені сполуки. Код АТС L01D B07.

Клінічні характеристики.

Показання.

Рак молочної залози на пізній стадії і/або метастазуючий рак молочної залози.

Проміжна і високозлоякісна неходжкінська лімфома (НХЛ) у дорослих при комбінованій терапії.

Гостра мієлоїдна лейкемія (ГМЛ) у дорослих при комбінованій терапії.

Рак передміхурової залози на пізній стадії і гормон-резистентний рак передміхурової залози у комбінації з низькими дозами пероральних глюкокортикоїдів, у тому числі преднізону та гідрокортизону, для пом’якшення болю пацієнтів, які більше не реагують на аналгетики і яким променева терапія не показана.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до інших компонентів препарату.

Вагітність або період годування груддю.

ОНКОТРОН не дозволяється вводити внутрішньоартеріально, підшкірно, внутрішньом’язово або інтратекально.

Слід бути обережними при застосуванні пацієнтам з вираженим пригніченням функції кісткового мозку.

 

Спосіб застосування та дози.

Внутрішньовенне введення.

ОНКОТРОН можна призначати для повільного внутрішньовенного введення (не менше    5 хв). Ідеальним методом застосування є повільне введення ОНКОТРОНу у добре діючу систему внутрішньовенної інфузії. Придатними розчинами є 0,9 % розчин натрію хлориду або 5 % розчин глюкози.

ОНКОТРОН можна вводити також шляхом короткочасної краплинної інфузії                  (15-30 хвилин). Розраховану дозу слід розводити у 50-100 мл одного з вищезазначених розчинів для інфузії.

Інтраплевральна інстиляція.

У випадку інтраплевральної інстиляції ОНКОТРОН розводити у 50 мл 0,9 % розчину натрію хлориду. Розчин, що містить мітоксантрон, слід підігріти до температури тіла і вводити у плевральну порожнину дуже повільно (від 5 до 10 хвилин) краплями; при введенні слід уникати будь-якого помітного тиску.

ОНКОТРОН не дозволяється вводити внутрішньоартеріально, підшкірно, внутрішньом’язово або інтратекально.

 

Дози необхідно призначати суворо індивідуально для кожного пацієнта.

Для пацієнтів із порушеннями функції печінки може знадобитися зменшення наведених нижче доз залежно від показників печінки (починаючи з білірубіну 3,5 мг/дл). Щодо зменшення відсутні загальні емпіричні дані, тому за визначення масштабу зниження дози відповідає лише лікар у кожному конкретному випадку.

Слід також враховувати картину крові, особливо показники рівня лейкоцитів та тромбоцитів. Додатково у якості орієнтиру можна скористатися наступною таблицею.

Якщо не приписане інше, рекомендується застосовувати такі дози:

Таблиця 1.

Найменший показник рівня лейкоцитів і тромбоцитів (як правило, через 6-15 днів після аплікації)

Період відновлення показників картини крові до нормальних меж

Рекомендовані дози мітоксантрону

Понад 1,5 × 109/л лейкоцитів і понад 50 × 109/л тромбоцитів

21 день або менше

Призначають початкову дозу

Понад 1,5 × 109/л лейкоцитів і понад 50 × 109/л тромбоцитів

Більше 21 дня

Очікують відновлення картини крові, потім призначають початкову дозу

Менше 1,5 × 109/л лейкоцитів або менше 50 × 109/л тромбоцитів

Незалежно від періоду відновлення картини крові

Початкову дозу зменшують
на 2 мг/м2

Менше 1,0 × 109/л лейкоцитів або менше 25 × 109/л тромбоцитів

Незалежно від періоду відновлення картини крові

Початкову дозу зменшують
на 4 мг/м2

 

1. Рак молочної залози на пізній стадії і/або метастазуючий рак молочної залози

При монотерапії початкова разова доза, що рекомендується для першого циклу, становить 14 мг мітоксантрону на м2 поверхні тіла. Цю дозу можна повторити через 21 день.

Для пацієнтів зі зниженим резервом кісткового мозку внаслідок попередньої променевої терапії і/або хіміотерапії, а також для пацієнтів із загальним послабленням здоров’я початкову дозу необхідно зменшити до 12 мг/м2 або ж залежно від гематологічних параметрів.

При кожному повторному призначенні ОНКОТРОНу дози завжди підбирають з урахуванням характеру перебігу хвороби у даного пацієнта, а також ступеня і тривалості мієлосупресії.

При застосуванні ОНКОТРОНу разом з іншими мієлотоксичними цитостатичними засобами початкову дозу, що рекомендується при монотерапії, необхідно зменшити на     2-4 мг/м2 поверхні тіла. При наступних циклах лікування дозу мітоксантрону також слід добирати залежно від індивідуального перебігу хвороби або від тривалості і ступеня мієлосупресії. У літературі описані різні схеми комбінованого лікування. Деякі з них наведені у таблиці 2:

Таблиця 2.

Речовина

Доза

Тривалість застосування

Цикли

Мітоксантрон

12 мг/м2

День 1

3 цикли

кожні 28 днів

Лейковорин

100 мг/м2

День 1

5-Фторурацил

370 мг/м2

День 1-3

Циклофосфамід

500 мг/м2

День 1

6 циклів кожен 21 день

Мітоксантрон

12 мг/м2

День 1

5-Фторурацил

500 мг/м2

День 1-3

Вінорелбін

25 мг/м2

День 1 і 8

6 циклів кожен 21 день

Мітоксантрон

12 мг/м2

День 1

 

2. Проміжна і високозлоякісна неходжкінська лімфома (НХЛ) у дорослих при комбінованій терапії

При комбінованому лікуванні разом з іншими мієлотоксичними цитостатичними засобами початкова доза має складати 10-12 мг мітоксантрону на квадратний метр поверхні тіла. При наступних циклах лікування дозу мітоксантрону також слід добирати залежно від індивідуального перебігу хвороби або від тривалості і ступеня мієлосупресії.

Для пацієнтів зі зниженим резервом кісткового мозку внаслідок попередньої променевої терапії і/або хіміотерапії, а також для пацієнтів із загальним послабленням здоров’я початкову дозу необхідно зменшити на 2 мг мітоксантрону на 1 м2 поверхні тіла або ж залежно від гематологічних параметрів. У літературі описані різні схеми комбінованого лікування. Деякі з них наведені у таблиці 3:

Таблиця 3.

Речовина

Доза

Тривалість застосування

Іфосфамід

1,5 г/м2

Дні 1-3

Мітоксантрон

10 мг/м2

День 1

Етопозид

80 мг/м2

Дні 1-3

Етопозид

150 мг/м2

День 1

Мітоксантрон

12 мг/м2

День 1

Циклофосфамід

650 мг/м2

День 1

Преднізон

60 мг/м2

Дні 1-5

 

3. Гостра мієлоїдна лейкемія (ГМЛ) у дорослих при комбінованій терапії

При початковому лікуванні гострої мієлоїдної лейкемії дорослим застосовують, наприклад, комбінаційну терапію мітоксантроном у дозі 10-12 мг/м2 поверхні тіла протягом 3 днів підряд разом з Цитарабіном. У літературі описані різні схеми лікування. Деякі з них наведені у наступній таблиці:

Таблиця 4.

Речовина

Доза

Тривалість застосування

Цитарабін

3 г/м2 2x щоденно

Дні 1, 2, 8 і 9

Мітоксантрон

10 мг/м2

Дні 3, 4, 10 і 11

 

При комбінованому застосуванні ОНКОТРОНу з іншими цитостатичними засобами, залежно від стану пацієнта, може виникнути необхідність у  зміні дозування препарату. Це необхідно враховувати як при проведенні початкового курсу, так і під час наступних курсів лікування.

Якщо навіть під час першого вступного курсу мають місце тяжкі або такі, що загрожують життю хворого негематологічні побічні явища, другий курс слід розпочинати тільки після зникнення цих небажаних симптомів.

 

4. Рак передміхурової залози на пізній стадії і гормон-резистентний рак передміхурової залози

Виходячи з даних дослідження ІІІ етапу з іншим мітоксантроновим препаратом та призначеним перорально Преднізоном (10 мг/день) порівняно з монотерапією Преднізоном рекомендована доза ОНКОТРОНу, який призначають у вигляді короткотривалої внутрішньовенної інфузії кожен 21 день, 12 мг/м2. У літературі описані різні схеми комбінованого лікування. Деякі з них наведені у наступній таблиці:

Таблиця 5.

Речовина

Доза

Тривалість застосування

Мітоксантрон

12 мг/мл

День 1

Преднізон

10 мг/день

Щоденно

 

Якщо найменший показник рівня нейтрофілів складає понад 1000/мм3, а тромбоцитів – понад 100000/мм3, а також не виникло неприйнятної негематологічної токсичності, дозу мітоксантрону у наступному циклі потрібно підвищити на 2 мг/м2. Якщо ж зазначені рівні нейтрофілів знаходяться нижче 500/мм3 або тромбоцитів – нижче 50000/мм3, дозу мітоксантрону потрібно зменшити на 2 мг/м2.

 

Інтраплевральна інстиляція (наприклад, при віддалених метастазах при раку молочної залози і при неходжкінських лімфомах у плевру)

При інтраплевральній інстиляції разова рекомендована доза мітоксантрону становить 20-30 мг. До початку терапії необхідно по можливості дренувати плевральний ексудат. Період ретенції такої першої дози мітоксантрону у плевральній порожнині становить 48 годин.

Протягом цього періоду пацієнтам слід багато рухатись, щоб забезпечити оптимальний інтраплевральний розподіл цитостатичного засобу.

Після закінчення зазначеного часу (48 годин) проводиться повторне дренування можливого випоту. Якщо кількість випоту становить менше 200 мл, перший цикл лікування завершується. При кількості, яка перевищує 200 мл, призначається повторна інстиляція 30 мг мітоксантрону. Перед проведенням повторної інстиляції препарату необхідно зробити перевірку гематологічних параметрів. Друга доза мітоксантрону може залишатись у плевральній порожнині. Максимальна доза для одного циклу лікування становить 60 мг мітоксантрону.

Якщо гематологічний аналіз покаже нормальну кількість лейкоцитів і тромбоцитів, інтраплевральну інстиляцію можна повторити через 4 тижні.

Рекомендується уникати системної терапії за допомогою цитостатичних засобів протягом 4 тижнів до і 4 тижнів після інтраплеврального введення мітоксантрону.

 

Спосіб і тривалість застосування

Вводити ОНКОТРОН має тільки лікар, який має досвід лікування онкологічних захворювань.

 

Внутрішньовенне введення:

ОНКОТРОН можна призначати для повільного внутрішньовенного введення (не менше     5 хв).

Ідеальним методом застосування є повільне введення ОНКОТРОНу у добре діючу систему внутрішньовенної інфузії. Придатними розчинами є ізотонічний сольовий розчин або 5 % розчин глюкози.

ОНКОТРОН можна вводити також шляхом короткочасної інфузії (15-30 хвилин). Розраховану дозу слід розводити у 50-100 мл одного з вищезазначених розчинів для інфузії.

У випадку паравенної інфільтрації застосування препарату слід негайно припинити і знайти іншу точку для його введення. Дотепер були описані лише окремі випадки сильної місцевої реакції (некроз), зумовлені ненавмисною паравенною ін’єкцією.

Інтраплевральна інстиляція:

У випадку інтраплевральної інстиляції ОНКОТРОН розводити у 50 мл ізотонічного розчину натрію хлориду.

Розчин, що містить мітоксантрон, слід підігріти до температури тіла і вводити у плевральну порожнину дуже повільно (від 5 до 10 хвилин); при введенні слід уникати будь-якого помітного тиску.

Тривалість застосування.

Після досягнення кумулятивної сумарної дози у 200 мг мітоксантрону на квадратний метр поверхні тіла лікування препаратом слід припинити за будь-яких обставин. Середня тривалість лікування - 3-6 місяців.

 

Побічні реакції.

Під час лікування ОНКОТРОНом часто виникають тяжкі побічні реакції. Частота і тяжкість цих побічних реакцій залежать від дози, швидкості інфузії та проміжку між введенням окремих доз.

Таблиця 6.

 

Дуже часті:
більше 1 з 10 пацієнтів

Часті:
менше 1 з 10 і більше 1 зі 100 пацієнтів

Нечасті:
менше 1 зі 100 і більше 1 з 1000 пацієнтів

Поодинокі:
менше 1 з 1000 і більше 1 з 10000 пацієнтів

Рідкісні:
менше 1 з 10000 пацієнтів, включаючи окремі випадки

Інфекційні і паразитарні захворювання

Підвищена температура

 

Загрозливі для життя інфекції

 

 

Захворювання крові та лімфатичної системи

 

Пригнічення функції кісткового мозку, лейкопенія

Тромбоцитопенія

Анемія

 

Захворювання імунної системи

 

Реакції підвищеної чутливості

 

Анафілаксія

Імуносупресія

Захворювання нервової системи

 

Неврологічні розлади

 

 

 

Захворювання очей

 

 

 

Забарвлення склер у синій колір

 

Серцеві захворювання

 

Тимчасові зміни ЕКГ, аритмія, низька фракція викиду лівого шлуночка, задишка

Серцева недостатність (застійна кардіоміопатія), біль у грудях

Інфаркт міокарда

Кардіоміопатія

Судинні захворювання

 

 

 

Забарвлення вен у синій колір

Флебіт (через крововилив)

Шлунково-кишкові захворювання

Нудота, блювання

Стоматит/ мукозит, втрата апетиту, діарея, болі в животі, запор

Шлунково-кишкова кровотеча, анорексія

 

 

Захворювання печінки                і жовчного міхура

 

Порушення функції печінки

 

 

 

Захворювання шкіри і шкірних придатків

Випадання волосся

 

 

Забарвлення нігтів у синій колір (і оніхолізис)

 

Захворювання статевих органів               і молочних залоз

Аменорея, зниження сперміогенезу

 

 

 

 

Загальні захворювання     і ускладнення у місці введення

Відчуття втоми і слабкість

 

 

 

Некрози

Аналізи

 

Забарвлення сечі в синій колір

 

Зміна показників ферментів печінки, креатиніну і сечовини в сироватці крові і білірубіну

 

 

Під час лікування мітоксантроном може знижуватись кровотворна функція кісткового мозку, навіть при призначенні препарату в терапевтичних дозах. Особливо сприйнятливі до препарату лейкоцити. У пацієнтів, які раніше проходили курс хіміотерапії і/або радіотерапії, а також у пацієнтів із загальним тяжким станом здоров’я може спостерігатися особливо сильне зниження кровотворної функції кісткового мозку. Найнижчий вміст лейкоцитів у крові зазвичай відзначається у період з 6-го по 15-й день після введення мітоксантрону. Згодом спостерігається відновлення функції кісткового мозку і складу периферичної крові, що, як правило, закінчується на 21-й день після призначення препарату. Через зниження функції кісткового мозку і пов’язаного з цим зниження рівня лейкоцитів може підвищувати ризик розвинення тяжких, часом загрозливих для життя інфекцій. Зрідка повідомлялося про випадки тяжкої тромбоцитопенії і ще рідше – про сильне зниження вмісту еритроцитів у крові.

При гормон-резистентному раку передміхурової залози:

У рандомізованому дослідженні ІІІ фази з іншим препаратом мітоксантрону, в якому доза мітоксантрону підвищувалася з кількості нейтрофілів > 1000/мм3, у 54 % пацієнтів, які приймали мітоксантрон і Преднізон у низьких дозах, спостерігалася нейтропенія              ІV ступеня згідно з класифікацією ВООЗ (абсолютна кількість нейтрофілів

У цих дослідженнях у 4 % пацієнтів, які лікувалися мітоксантроном, і 3 % пацієнтів, які лікувалися кортикостероїдами, спостерігався рівень тромбоцитів

Дуже часто трапляються минущі нудота і блювання – у більшості випадків низького або середнього ступеня тяжкості. Дуже часто у пацієнтів, які проходять лікування мітоксантроном, спостерігається випадання волосся, причому волосяний покрив у більшості випадків відновлювався після припинення лікування.

До частих серцевих побічних ефектів відносяться тимчасові зміни ЕКГ, гостра аритмія, а також стійкі побічні реакції, такі як низька фракція викиду лівого шлуночка, біль у грудях, задишка і випадки серцевої недостатності (застійна кардіоміопатія), а також інфаркт міокарда після введення мітоксантрону. Ці кардіотоксичні ефекти спостерігаються здебільшого у пацієнтів групи підвищеного ризику.

Пацієнти з серцевою недостатністю загалом добре піддаються підтримуючому лікуванню препаратами дигіталісу і/або діуретиками.

При гормон-резистентному раку передміхурової залози:

У дослідженні препаратом мітоксантрону у 7 зі 128 (5,5 %) пацієнтів, які лікувалися мітоксантроном і Преднізоном, спостерігалася низька фракція викидання лівого шлуночка, серцева недостатність або міокардіальна ішемія, причому у трьох з цих пацієнтів були серцеві захворювання в анамнезі.

У рідкісних випадках може мати місце стоматит і/або запалення слизової оболонки, причому в обох випадках ці ефекти носять слабковиражений характер (при лікуванні лейкозу відзначається частіший і тяжчий їх прояв).

Часто можливий розвиток реакцій підвищеної чутливості (гіперергія), які у виняткових випадках можуть переростати в алергічні реакції негайного типу (анафілаксія). Повідомлялося про випадки імуносупресії. Дуже часто можуть виникати такі побічні реакції як підвищення температури тіла і аменорея. Часто спостерігаються такі побічні ефекти як втрата апетиту, діарея, болі в животі, запор, шлунково-кишкові кровотечі, відчуття втоми і слабкості. Часто також повідомлялося про настання неспецифічних неврологічних розладів і тимчасове зниження сперміогенезу. При цьому зв’язок між неврологічними розладами і введенням мітоксантрону повністю не підтверджений.

У рідкісних випадках можуть тимчасово змінюватися показники ферментів печінки, креатиніну і сечовини в сироватці крові і білірубіну. У хворих на гострий лейкоз іноді можуть спостерігатися більш тяжкі патологічні зміни показників активності ферментів печінки і порушення функції печінки.

Досі були описані тільки окремі випадки тяжких місцевих реакцій (некрози), що пов’язані з ненавмисним введенням розчину мітоксантрону під шкіру. Протягом 1-2 днів після застосування ОНКОТРОНу сеча забарвлюється у синьо-зелений колір. У поодиноких випадках спостерігається оборотне забарвлення в синій колір склер, вен і перивенної тканини, а також нігтів (включаючи оніхолізис).

Лікування мітоксантроном у комбінації з іншими цитостатичними засобами і/або променевою терапією асоціювалося з випадками гострої мієлоїдної лейкемії (ГМЛ) і мієлодиспластичними синдромами.

Інтраплевральна інстиляція препарату може супроводжуватися болем. При цьому можливий розвиток таких самих побічних ефектів, як і при вливанні препарату у системний кровотік.

Вказівки:

Гематологічні параметри крові необхідно перевіряти перед кожним застосуванням мітоксантрону, а також не менше одного разу під час кожного циклу лікування. До початку лікування, а також під час його проведення необхідно контролювати показники активності ферментів печінки. Після досягнення загальної кумулятивної дози понад 160 мг мітоксантрону на м2 поверхні тіла (для пацієнтів групи ризику - 140 мг/м2), для пацієнтів з одним або кількома факторами ризику, а також при комбінованому лікуванні ОНКОТРОНом з іншими кардіотоксичними лікарськими засобами (наприклад, антрациклінами, циклофосфамідом) необхідно регулярно контролювати серцеву функцію з використанням відповідних методів.

 

Крім того, у постмаркетинговому досвіді застосування спостерігалися такі побічні реакції.

Критерії оцінки частоти розвитку побічної реакції лікарського засобу: дуже часті (≥1/10); часті (≥1/100 до