Пегферон пег-интерферон альфа-2А

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

(медичного імунобіологічного препарату)

ПЕГФЕРОН

ПЕГ-інтерферон альфа-2а

PEGFERON

PEG-interferon alfa-2а

 

 

Склад:

діюча речовина: peginterferon alfa-2а.

1 флакон містить 180 мкг/1 мл ПЕГ-інтерферону альфа-2а;

допоміжні речовини: натрію хлорид; спирт бензиловий; натрію ацетат, тригідрат; полісорбат 80; кислота оцтова льодяна; кислота оцтова, 10 % розчин; натрію ацетат, 10 % розчин; вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: пегільований інтерферон альфа-2а (Пегферон) являє собою кон’югат ПЕГ (біс-монометоксиполіетиленгліколю) з інтерфероном альфа-2а. Інтерферон альфа-2а виробляється біосинтетичним методом за технологією рекомбінантної ДНК і є похідним продуктом клонованого гену людського лейкоцитарного інтерферону, введеного і експресованого в клітинах E. coli. Інтерферон альфа-2а кон’югований з біс-монометоксиполіетиленгліколем із ступенем заміщення одного моля полімеру одним молем протеїну. Препарат являє собою прозорий розчин від безбарвного до світло-жовтого кольору.

 

Фармакотерапевтична група. Імуностимулятори, інтерферони, пегінтерферон альфа-2а.

Код за АТС. L03A B11.

 

Імунологічні і біологічні властивості

Фармакодинаміка. Пегільований інтерферон альфа-2а (Пегферон) являє собою кон’югат ПЕГ (біс-монометоксиполіетиленгліколю) з інтерфероном альфа-2а. Іn vitro Пегферон має противірусну та антипроліферативну дію, що є характерним для інтерферону альфа-2а. Інтерферони зв’язуються зі специфічними рецепторами на поверхні клітин, запускаючи складний внутрішньоклітинний сигнальний механізм і швидку активацію транскрипції генів. Стимульовані інтерфероном гени модулюють багато біологічних ефектів, у тому числі пригнічення вірусної реплікації в інфікованих клітинах, пригнічення проліферації клітин та імуномодуляцію.

Інтерферон альфа-2а кон’югований з біс-монометоксиполіетиленгліколем із ступенем заміщення одного моля полімеру одним молем протеїну. Середня молекулярна маса сполуки становить приблизно 60000, близько 20000 припадає на білкову складову. Структура ПЕГ безпосередньо обумовлює клініко-фармакологічні характеристики препарату Пегферон. Зокрема, розмір і ступінь розгалуженості ПЕГ з молекулярною масою 40 кДа визначають рівні всмоктування, розподілу і виведення препарату Пегферон.

У пацієнтів з хронічним вірусним гепатитом С (ХГС) зниження рівня РНК вірусу гепатиту С (ВГС) при відповіді на терапію препаратом Пегферон відбувається у дві фази. Перша фаза відмічається через 24-36 годин після першої ін’єкції препарату, друга фаза відбувається протягом наступних 4-16 тижнів у пацієнтів із стійкою вірусологічною відповіддю.

Пегферон у дозі 180 мкг на тиждень прискорює виведення віріону та покращує результат вірусологічного контролю у відповідь на лікування у порівнянні з терапією стандартним інтерфероном альфа.

Рибавірин не здійснює значного впливу на кінетику вірусу протягом перших 4-6 тижнів у пацієнтів, які отримують комбіновану терапію рибавірином і пегільованим інтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Після однократного підшкірного введення 180 мкг пегінтерферону альфа-2а здоровим особам препарат визначається в сироватці крові через 3-6 годин. Через 24 години концентрація в сироватці крові досягає 80 % від максимальної. Всмоктування пегінтерферону альфа-2а тривале, максимальні концентрації у сироватці крові відзначаються через 72-96 годин після введення препарату. Абсолютна біодоступність пегінтерферону альфа-2а становить 84 %, і аналогічна такій біодоступності інтерферону альфа-2а.

Розподіл. Пегінтерферон альфа-2а виявляється переважно в крові і позаклітинній рідині. Об’єм розподілу у рівноважному стані (Vss) після внутрішньовенного введення становить 6-14 л. По даним мас-спектрометрії, розподіл по тканинам і ауторадіолюмінографії, які отримані в дослідженнях на щурах, пегінтерферон альфа-2а виявляється у високих концентраціях в крові і також в печінці, нирках і кістковому мозку.

Метаболізм. Особливості метаболізму препарату Пегферон охарактеризовані не повністю. Однак дослідження на щурах свідчать, що радіомаркований препарт виводиться переважно нирками.

Виведення. Системний кліренс пегінтерферону альфа-2а у людини у 100 разів нижчий, ніж аналогічний показник для інтерферону альфа-2а. Після внутрішньовенного введення термінальний період напіввиведення у здорових добровольців становить близько 60-80 годин у порівнянні зі стандартним інтерфероном – 3-4 години. Після підшкірного введення термінальний період напіввиведення становить близько 160 годин (від 84 до 353 годин). Термінальний період напіввиведення може відображати не лише фазу виведення сполуки, але також і стійку абсорбцію Пегферону.

При введенні препарату Пегферон 1 раз на тиждень спостерігається дозозалежне збільшення системного впливу у здорових добровольців і у пацієнтів з хронічним гепатитом В або С. У хворих хронічним гепатитом В або С через 6-8 тижнів терапії пегінтерфероном альфа-2а один раз на тиждень досягається рівноважна концентрація, яка в 2-3 рази вища, ніж після однократного введення. Після 8-го тижня лікування при введенні препарату один раз на тиждень подальшої кумуляції не відбувається. Через 48 тижнів терапії співвідношення максимальної і мінімальної концентрації становить 1,5-2,0. Концентрації препарату Пегферон у сироватці підтримуються протягом тижня (168 годин) після введення.

Фармакокінетика в особливих групах хворих Хворі з порушенням функції нирок

Порушення функції нирок асоціюється з незначним зниженням кліренсу і збільшенням періоду напіввиведення. У пацієнтів з кліренсом креатиніну 20-40 мл/хв. відмічається зниження кліренсу пегінтерферону альфа-2а на 25% у порівнянні з пацієнтами без порушення функції нирок. У пацієнтів з термінальною стадією хронічної ниркової недостатності, які отримують сеанси гемодіалізу, відмічається зниження кліренсу пегінтерферону альфа-2а на 25-45%, і експозиція препарату після дози 135 мкг подібна до експозиції, відзначеної у пацієнтів з нормальною нирковою функцією після дози 180 мкг.

Стать

Фармакокінетичні показники препарату Пегферон у жінок і чоловіків після одноразової підшкірної ін’єкції були порівняними.

Хворі літнього та похилого віку

У пацієнтів старше 62 років всмоктування препарату Пегферон після одноразової підшкірної ін’єкції 180 мкг було сповільненим (однак стійким) у порівнянні з молодими здоровими добровольцями (tmax 115 годин у порівнянні з 82 годинами). Площа під кривою              «концентрація-час» (AUC) дещо збільшується у пацієнтів старше 62 років (1663 у порівнянні з 1295 нг х год/мл), однак максимальні концентрації у пацієнтів молодше і старше за 62 роки були однакові (9,1 і 10,3 нг/мл, відповідно). З урахуванням даних щодо експозиції, фармакодинамічної відповіді і переносимості, зниження початкової дози препарату у таких пацієнтів не потрібне.

Хворі з порушенням функції печінки

Фармакокінетика препарату Пегферон у здорових осіб і хворих на гепатит С або В однакова. У хворих з цирозом (клас А за шкалою Чайлд-Пью) фармакокінетичні характеристики такі ж, як у хворих без цирозу.

Місце ін’єкції

Підшкірне введення препарату Пегферон повинне бути обмежене областю передньої черевної стінки та стегон, оскільки ступінь всмоктування, на основі AUC, була на 20-30% вищою при ін’єкції саме в ці області. Концентрація препарату була нижча в дослідженнях, в яких Пегферон вводили підшкірно в область плеча.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Хронічний гепатит С

Лікування хронічного гепатиту С у дорослих пацієнтів з позитивною РНК ВГС у сироватці крові, у тому числі з компенсованим цирозом та/або з супутньою ВІЛ-інфекцією із клінічно стабільним перебігом (монотерапія або комбінація з рибавірином).

Комібінована терапія Пегферон з рибавірином показана раніше нелікованим пацієнтам, а також пацієнтам, у яких попереднє застосування інтерферону альфа (пегільованого або непегільованого) у монотерапії або у комбінації з рибавірином виявилося неефективним.

Монотерапія препаратом Пегферон показана у випадку непереносимості або протипоказань до рибавірину.

Хронічний гепатит В

Лікування хронічного гепатиту В HВеAg-позитивного і HВeAg-негативного у дорослих пацієнтів з компенсованим ураженням печінки і ознаками вірусної реплікації, підвищеною активністю АЛТ і гістологічно підтвердженим запаленням печінки та/або фіброзом.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до інтерферонів альфа, до генно-інженерних препаратів, отриманих за допомогою E. coli, до поліетиленгліколю або будь-якого іншого компонента препарату.

Аутоімунний гепатит.

Тяжка печінкова недостатність або декомпенсований цироз печінки.

Новонароджені та діти до 3 років, оскільки препарат містить у якості допоміжної речовини спирт бензиловий.

Тяжкі серцево-судинні захворювання в стадії декомпенсації, у тому числі з нестабільним чи погано контрольованим перебігом протягом попередніх 6 місяців.

Цироз з сумою балів ≥6 за шкалою Чайлд-Пью у пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС, за умови, якщо підвищення данного показаника не пов’язане з непрямою гіпербілірубінемією внаслідок прийому препаратів, таких як атазанавір і індинавір.

Комбіноване лікування Пегферон плюс телбівудин.

Додатково для комбінованого лікування Пегферон плюс рибавірин.

Необхідно враховувати протипоказання для застосування рибавірину.

 

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження по вивченню взаємодії проводилися лише у дорослих.

Терапія препаратом Пегферон 180 мкг/тиждень протягом 4-х тижнів не впливала на фармакокінетичний профіль толбутаміду, мефенитоїну, дапсону і дебризохину у здорових чоловіків добровольців, що свідчить про те, що Пегферон in vivo не впливає на метаболічну активність ізоферментів цитохрому Р450 2С9, 2С19, 2D6 і 3А4.

У тому самому дослідженні відзначалося збільшення AUC теофіліну (маркеру активності цитохрому Р450 1А2) на 25 %, що свідчить про те, що Пегферон є інгібітором активності цитохрому Р450 1А2. При супутньому застосуванні теофіліну та Пегферону слід контролювати концентрації теофіліну у сироватці крові та належним чином відкоригувати дозу цього препарату. Максимального рівня взаємодія між теофіліном та Пегфероном досягає вірогідно більше ніж через 4 тижні застосування Пегферону.

Пацієнти, інфіковані лише вірусом гепатиту С або вірусом гепатиту В: у дослідженні фармакокінетики у 24 пацієнтів з ХГС, які супутньо застосовували метадон у підтримуючих дозах (середня – 95 мг; інтервал доз: 30-150 мг), лікування Пегфероном у дозі 180 мкг підшкірно один раз на тиждень протягом 4 тижнів призводило до зростання середніх рівнів метадону на 10% та 15% порівняно з вихідним значенням. Клінічна значущість цих даних невідома; тим не менше за пацієнтами слід спостерігати на наявність ознак та симптомів токсичного впливу метадону. Особливо слід розглянути ризик подовження інтервалу QTc у пацієнтів, які приймають метадон у високих дозах.

Рибавірин, інгібуючи інозин-монофосфат-дегідрогеназу, може втручатися у метаболізм азатіоприну; це призводить до акумуляції 6-метилтіоінозин монофосфатази (6-МТІМФ), що супроводжується мієлотоксичністю у пацієнтів, які лікуються азатіоприном. Слід уникати супутнього застосування пегінтерферону альфа-2а і рибавірину з азатіоприном. В окремих випадках, коли користь від супутнього застосування рибавірину та азатіоприну виправдовує можливий ризик, рекомендується пильно контролювати гематологічні показники протягом терапії азатіоприном на випадок ознак мієлотоксичності, і у випадку їх виникнення припинити застосування цих препаратів.

Результати піддосліджень фармакокінетики в рамках основних досліджень фази ІІІ не свідчили про фармакокінетичну взаємодію між ламівудином та Пегфероном у пацієнтів з ХГВ або Пегфероном та рибавірином у пацієнтів з ХГС.

У клінічному дослідженні комбінації телбівудину в дозі 600 мг на добу з пегильованим  інтерфероном альфа-2а в дозі 180 мкг один раз на тиждень підшкірно у пацієнтів з ХГВ було встановлено, що така комбінація асоційована з підвищеним ризиком розвитку периферичної нейропатії. Механізм цього явища невідомий; тому супутнє застосування телбівудину та інших інтерферонів (пегильованих чи стандартних) також може супроводжуватися підвищеним ризиком. Більше того, користь від застосування телбівудину з інтерфероном альфа (пегільованим або стандартним) на даний час не встановлена. Тому комбінація Пегферону з телбівудином протипоказана.

Ко-інфекція ВІЛ-ВГС: Не відзначалося виражених ознак міжлікарської взаємодії у 47 пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС, які завершили 12-тижневе піддослідження фармакокінетики з вивчення впливу рибавірину на внутрішньоклітинне фосфорилювання деяких нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (ламівудину та зидовудину або ставудину). Однак через значну варіабельність довірчі інтервали були досить широкими. Супутнє застосування нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (НІЗТ) не впливало на плазмові експозиції рибавірину.

Не рекомендується супутнє застосування рибавірину та диданозину. Експозиції диданозину або його активного метаболіту (дидеоксиаденозин-5’-трифосфату) in vitro зростали при супутньому застосуванні диданозину з рибавірином. На фоні прийому рибавірину відзначені випадки фатальної печінкової недостатності, а також периферичної нейропатії, панкреатиту та симптоматичної гіперлактатемії/лактацидозу.

Загострення спричиненої рибавірином анемії відзначалося при застосуванні зидовудину як складової терапії ВІЛ, хоча точний механізм цього явища досі не з'ясований. Через підвищений ризик анемії не рекомендується застосовувати рибавірин супутньо із зидовудином. Слід розглянути альтернативу зидовудину у складі комбінованої терапії антиретровірусної терапії, якщо вона вже встановлена. Це особливо важливо у випадку пацієнтів із наявністю в анамнезі спричиненої зидовудином анемії.

 

Особливості застосування.

Нейро-психічні розлади: У деяких хворих, як під час лікування препаратом Пегферон, так і протягом 6 місяців після припинення лікування, спостерігалися тяжкі побічні реакції з боку центральної нервової системи (ЦНС), зокрема: депресія, суїцидальний настрій і суїцидальні спроби. При терапії інтерферонами альфа спостерігалися й інші побічні реакції з боку ЦНС, у тому числі агресивна поведінка, іноді направлена проти інших людей (наприклад, гомоцидні ідеї), біполярні розлади, манія, сплутаність свідомості та зміна психічного стану. Слід уважно спостерігати за станом пацієнтів для виявлення ознак або симптомів психічних розладів. Якщо такі симптоми виникають, то лікар повинен пам’ятати про потенційну серйозність вказаних небажаних явищ і необхідність відповідного лікування. У випадку, якщо симптоми психічних розладів зберігаються або погіршуються, або виявляється суїцидальний настрій, рекомендується відмінити терапію препаратом Пегферон і призначити відповідне лікування.

Пацієнти з тяжкими психічними захворюваннями (у тому числі в анамнезі): якщо приймається рішення про необхідність лікування препаратом Пегферон пацієнтів з тяжкими психічними захворюваннями (в тому числі в анамнезі), то терапію слід починати лише після проведення відповідного обстеження і лікування психічного розладу.

Якщо Пегферон буде застосовуватися в комбінації з рибавірином, обов’язково ознайомтеся також з інструкцією для медичного застосування рибавірину.

Всім пацієнтам перед включенням в клінічні дослідження ХГС проводилася біопсія печінки, однак в окремих випадках (наприклад, у пацієнтів з генотипом 2 або 3), лікування можливе і без гістологічного підтвердження. Необхідно враховувати сучасні клінічні рекомендації для визначення необхідності біопсії печінки перед початком лікування.

У пацієнтів з нормальним рівнем активності АЛТ прогресування фіброзу відбувається зазвичай повільніше, ніж у пацієнтів з підвищеним рівнем активності АЛТ. Це слід враховувати разом з іншими факторами (генотип вірусу гепатиту С, позапечінкові прояви, ризик передачі інфекції та інші), що впливають на прийнятя рішення про доцільність проведення лікування.

Лабораторні показники до і під час лікування

До початку лікування препаратом Пегферон хворим рекомендується пройти стандартні загальні клінічні і біохімічні аналізи крові.

Пегферон можна призначати при наступних лабораторних показниках: число                          тромбоцитів ³ 90 000 клітин у 1 мкл, абсолютне число нейтрофілів  ³ 1500 клітин у 1 мкл, належний контроль функції щитоподібної залози (ТТГ та Т4).

В клінічних дослідженнях при лікуванні препаратом Пегферон знижувалося абсолютне число нейтрофілів (АЧН) зазвичай в перші 2 тижні терапії. Прогресуюче зниження АЧН через              8 тижнів терапії зустрічалося нечасто. Зменшення АЧН було зворотним після зменшення дози або відміни препарату, у більшості пацієнтів показник АЧН досягав нормального значення через 8 тижнів і повертався до початкового значення в усіх пацієнтів приблизно через               16 тижнів.

При лікуванні препаратом Пегферон спостерігалося зменшення числа тромбоцитів, яке протягом періоду спостереження після лікування поверталося до початкового рівня. У деяких випадках може потребуватися зміна дози.

В клінічних дослідженнях при комбінованому лікуванні препаратом Пегферон і рибавірином виникнення анемії (гемоглобін ≤ 10 г/дл) спостерігалося у 15 % пацієнтів з хронічним гепатитом С. Частота виникнення анемії залежить від тривалості курсу терапії і дози рибавірину. У жінок ризик розвитку анемії вищий.

Як і при застосуванні інших інтерферонів, необхідно дотримуватися обережності при призначенні препарату Пегферон у комбінації з іншими мієлотоксичними препаратами.

У літературі описане виникнення панцитопенії (анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія) і пригнічення кісткового мозку протягом 3-7 тижнів після супутнього застосування рибавірину та азатіоприну. Вказані прояви мієлотоксичності були зворотними протягом 4-6 тижнів після відміни противірусної терапії ХГС і супутньо призначеного азатіоприну, і не повторювалися після продовження лікування окремо кожним із препаратів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).

Застосування комбінації Пегферону з рибавірином у пацієнтів з хронічним гепатитом С, у яких попереднє лікування було невдалим, недостатньо досліджено у випадку тих пацієнтів, які припинили попередній курс лікування через небажані явища з боку крові. Лікарям, які призначають лікування таким хворим, слід ретельно зважити користь та ризики, пов'язані з повторною терапією.

Ендокринна система: при використанні інтерферонів альфа, в тому числі препарату Пегферон, спостерігалися порушення функції щитоподібної залози або погіршення перебігу раніше існувавших захворювань щитоподібної залози. Перед початком лікування препаратом Пегферон слід визначити рівні ТТГ і Т4. Лікування препаратом Пегферон может бути почате або продовжене, якщо рівень ТТГ може підтримуватися в межах нормальних значень медикаментозно. При виникненні клінічних симптомів можливої дисфункції щитоподібної залози необхідно визначати ТТГ під час лікування. Як і при терапії іншими інтерферонами, при застосуванні препарату Пегферон спостерігалися гіпо- і гіперглікемія, розвиток цукрового діабету. Пацієнти з вище перехованими станами, які не піддаються адекватній корекції, не повинні починати терапію препаратом Пегферон або комбіновану терапію Пегферон плюс рибавірин, а у випадку розвитку подібних станів під час лікування терапію слід припинити.

Серцево-судинна система: артеріальна гіпертензія, суправентрикулярні аритмії, застійна серцева недостатність, біль у грудній клітці та інфаркт міокарда асоціювалися з терапією інтерферонами альфа, у тому числі препаратом Пегферон. Пацієнтам з серцево-судинною патологією перед початком терапії рекомендується проводити електрокардіологічний контроль. У випадку погіршення серцево-судинного статусу терапію слід перервати або відмінити. У пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями анемія може призвести до необхідності зменшити дозу або припинити прийом рибавірину.

Порушення функції печінки: При розвитку печінкової недостатності Пегферон слід відмінити. Так як і при терапії іншими інтерферонами альфа збільшення активності АЛТ порівняно з початковим значенням спостерігалося під час терапії препатом Пегферон, включаючи пацієнтв з вірусологічною відповіддю. При прогресуючому або клінічно значимому збільшенні активності АЛТ, незважаючи на зменшення дози або, якщо це збільшення супроводжується підвищенням рівня прямого білірубіну, терапію варто відмінити.

На відміну від ХГС, при ХГВ загострення захворювання печінки зустрічається нерідко і супроводжується минущим і потенційно значимим підвищенням активності АЛТ. В клінічних дослідженнях раптове виражене підвищення активності АЛТ при терапії препаратом Пегферон у пацієнтів з ХГВ супроводжувалося легкими змінами лабораторних показників без ознак декомпенсації функції печінки. У половині випадків раптового підвищення активності АЛТ, що в 10 разів перевищувало границю норми, доза препарату Пегферон була зменшена, або терапія була тимчасово відмінена до нормалізації показника, у той час як у другої половини пацієнтів терапію продовжували без змін. Рекомендуєтся частіше контролювати функцію печінки в усіх випадках.

Реакції гіперчутливості: При терапії інтерфероном альфа рідко спостерігаються серйозні реакції гіперчутливості негайного типу (наприклад, кропив’янка, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, анафілаксія). У таких випадках препарат відміняють і негайно призначають відповідну медикаментозну терапію. Скороминучий висип не потребує відміни терапії.

Аутоімунні захворювання: При лікуванні інтерферонами альфа описане виникнення аутоантитіл і аутоіммунних захворювань. В групі підвищеного ризику знаходяться пацієнти із схильністю до розвитку аутоіммунних захворювань. Пацієнти з ознаками або симптомами, які схожі з ознаками аутоіммунних захворювань, повинні проходити ретельне обстеження і повторну оцінку співвідношення користі і ризику від продовження лікування інтерфероном.

У пацієнтів з вірусним гепатитом С, які отримують лікування інтерфероном, повідомлені випадки синдрому Фогта-Коянагі-Харада (Vogt-Koyanagi-Harada, (VKH) – увеаменінгеальний синдром). VKH синдром – гранулематозне запальне захворювання, яке поражає очі, слухову систему, оболонки головного мозку і шкіру. При підозрі на VKH синдром противірусне лікування слід відмінити і розглянути питання про призначення кортикостероїдів.

Лихоманка та інфекції. Хоча підвищення температури може бути обумовлене грипоподібним синдромом, що часто відзначається на фоні інтерферонотерапії, необхідно виключати інші причини лихоманки (зокрема, серйозні бактеріальні, вірусні і грибкові інфекції), особливо у хворих з нейтропенією. При лікуванні інтерферонами альфа описані інфекційні захворювання (бактеріальні, вірусні, грибкові). При виникненні тяжких інфекційних ускладнень слід відмінити лікування препаратом Пегферон та призначити відповідну терапію.

Офтальмологічні зміни: Як і при терапії іншими інтерферонами, при лікуванні препаратом Пегферон описана офтальмологічна патологія (ретинопатія, включаючи крововилив у сітківку, «ватні» ексудати, набряк диску зорового нерва, неврит зорового нерва і тромбоз артерій чи вен сітківки, які можуть призвести до втрати зору). Всім хворим перед призначенням терапії необхідно провести офтальмологічне обстеження для виявлення патології очного дна. При появі скарг на погіршення гостроти або звуження полів зору, слід негайно провести офтальмологічне обстеження. Хворим з супутніми захворюваннями органу зору (наприклад, діабетична або гіпертонічна ретинопатія) необхідно проводити додаткові огляди під час терапії препаратом Пегферон. Лікування препаратом Пегферон або комбіноване лікування Пегферон плюс рибавірин необхідно відмінити при виникненні або загостренні офтальмологічних розладів.

Зміни з боку органів дихання: Під час терапії препаратом Пегферон, як і іншими інтерферонами альфа, описана легенева симптоматика, включаючи задишку, легеневі інфільтрати, пневмонію і пневмоніт. При наявності персистиючих (стійких) легеневих інфільтратів або інфільтратів незрозумілого генезу, або при порушенні функції дихання терапію слід відмінити.

Зміни з боку шкіри: застосування інтерферонів альфа асоційовалося із загостренням або індукуванням псоріазу і саркоїдозу. Хворим псоріазом Пегферон варто призначати з обережністю, а при появі або загостренні захворювання слід розглянути питання про відміну терапії.

Трансплантація: Безпека та ефективність застосування комбінованої схеми Пегферон плюс рибавірин не встановлена у пацієнтів з трансплантацією печінки та інших органів. При застосуванні препарату Пегферон як у монотерапії чи в комбінації з рибавірином повідомлялися випадки відторгнення трансплантата печінки і нирок.

Ко-інфекція ВІЛ-ВГС: Перед початком лікування слід уважно ознайомитися з можливими побічними ефектами антиретровірусних препаратів, які пацієнт буде приймати разом з препаратами для терапії ХГС. У пацієнтів, які одночасно отримували ставудин і інтерферон з чи без рибавірину, частота виникнення панкреатиту і/або лактацидозу становила 3%. Пацієнти з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС, які отримують високоактивну антиретровірусну терапію (ВААРТ), можуть знаходитися в групі ризику лактацидозу. Тому необхідно дотримуватися обережності при додаванні препарату Пегферон і рибавірин до ВААРТ.

У пацієнтів з ко-інфекцією і вираженим цирозом, які отримують ВААРТ, при комбінованій терапії рибавірином і інтерферонами, включаючи Пегферон, підвищений ризик розвитку фатальної печінкової недостатності. Початкові показники, які можуть бути пов’язані з печінковою декомпенсацією у пацієнтів з ко-інфекцією і цирозом, включають в себе: підвищений сироватковий білірубін, знижений рівень гемоглобіну, підвищену лужну фосфатазу або знижений рівень тромбоцитів і лікування диданозином (ddI).

Одночасне застосування рибавірину і зидовудину не рекомендується із-за підвищеного ризику виникнення анемії.

Необхідний ретельний моніторинг на предмет виявлення ознак і симптомів печінкової декомпенсації (включаючи асцит, енцефалопатію, кровотечу з варикозно розширених вен, порушення синтетичної функції печінки; показник за шкалою Чайльд-Пью ≥7) у пацієнтів з ко-інфекцією під час лікування. Показник по шкалі Чайльд-Пью не завжди достовірно відображає наявність печінкової декомпенсації і може змінюватися під впливом таких факторів як непряма гіпербілірубінемія, гіпоальбумінемія внаслідок медикаментозної терапії. При розвитку печінкової декомпенсації терапію препаратом Пегферон слід негайно відмінити.

У пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС з кількістю CD4+ лімфоцитів менше 200 клітин/мкл недостатньо даних по ефективності і безпеці застосування препарату Пегферон. Слід виявляти обережність при призначенні препарату Пегферон пацієнтам з низьким рівнем CD4+ лімфоцитів.

Стоматологічні зміни: У пацієнтів, які отримують комбіновану терапію препаратом Пегферон і рибавірином, спостерігалася патологія зубів і пародонту, яка може призвести до втрати зубів. Окрім цього, тривалий курс лікування препаратом Пегферон і рибавірином може викликати сухість порожнини рота, що руйнівним чином діє на зуби і слизову оболонку ротової порожнини. Пацієнтам слід ретельно чистити зуби двічі на день та регулярно проходити обстеження у стоматолога. У деяких пацієнтів може виникати блювання, після якого рекомендується ретельно полоскати рота.

Застосування пегінтерферону в якості тривалої підтримуючої монотерапії (застосування поза зареєстрованих показань)

У рандомізованому контрольованому дослідженні (HALT-C) у пацієнтів з ХГС і фіброзом печінки різної стадії, які не відповіли на попереднє лікування, при монотерапії препаратом Пегферон у дозі 90 мкг/тиждень протягом 3,5 років не спостерігалося значного скорочення швидкості прогресування фіброзу або пов’язаних з ним клінічних подій.

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності: надходження препарату у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» за наявності такої.

Особливі групи хворих

Літній вік. У хворих літнього віку корекція рекомендованої дози 180 мкг один раз на тиждень не потрібна.

Ниркова недостатність. У пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності розпочинати лікування препаратом Пегферон слід з дози 135 мкг на тиждень (див. розділ «Фармакокінетика в особливих групах хворих»). Незалежно від початкової дози і ступеню тяжкості ниркової недостатності таких пацієнтів необхідно ретельно спостерігати і знижувати дозу у випадку виникнення побічних реакцій.

Печінкова недостатність. У хворих з компенсованим цирозом печінки (клас А по Чайлд-П’ю) Пегферон ефективний та безпечний. У хворих з декомпенсованим цирозом печінки (клас В/С по Чайлд-П’ю або кровотеча з варикозно-розширених вен стравоходу) застосування препарату Пегферон не вивчалося (див. розділ «Протипоказання»).

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Належних даних щодо застосування пегінтерферону альфа-2а у вагітних жінок немає. У дослідженнях інтерферону альфа-2а у тварин було виявлено токсичний вплив на репродуктивну функцію, потенційний ризик для людини невідомий. Пегферон слід застосовувати в період вагітності лише якщо потенційна користь виправдовує можливий ризик для плода.

Невідомо, чи складові цього препарату проникають у грудне молоко людини. Через можливість небажаних реакцій у грудних немовлят, грудне вигодовування слід припинити перед початком лікування.

Застосування з рибавірином

Значний тератогенний та/або ембріоцидний ефект спостерігався в усіх видів тварин, яким вводили рибавірин. Застосування рибавірину в період вагітності протипоказане. Особливої обережності слід дотримуватися для уникнення вагітності жінкам, які приймають Пегферон у комбінації з рибавірином або партнеркам чоловіків, які застосовують таку комбінацію препаратів. Жінкам, здатним до народження дітей, слід використовувати ефективні засоби контрацепції протягом періоду лікування та ще 4 місяці після його завершення. Пацієнти-чоловіки або їх партнерки повинні застосовувати ефективні засоби контрацепції протягом лікування та 7 місяців після його завершення (див. інструкцію для медичного застосування рибавірину).

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пегферон здійснює слабкий або незначний вплив на здатність керування автотранспортом і на роботу з машинами і механізмами. При виникненні запаморочення, сонливості, сплутаності свідомості і слабкості, слід утриматися від керування автомобілем або роботи з машинами і механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Стандартний режим дозування

Розчин для ін'єкції призначено тільки для разового застосування. Перед застосуванням розчин слід перевіряти візуально на наявність часток та зміну кольору.

При лікуванні в домашніх умовах пацієнти повинні бути проінформовані про порядок утилізації та застережені про заборону повторного використання одноразових шприців та голок.

Лікування препаратом Пегферон повинне проводитися під спостерженням кваліфікованого лікаря, який має досвід проведення терапії у пацієнтів з хронічним гепатитом В і С.

У випадку застосування препарату Пегферон у комбінації з рибавірином також слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування рибавірину.

Дози та тривалість лікування

Хронічний гепатит В (ХГВ)

При HВеAg-позитивному і HВeAg-негативному хронічному гепатиті В рекомендована доза препарату Пегферон становить 180 мкг 1 раз на тиждень підшкірно, в область передньої черевної стінки чи стегна, протягом 48 тижнів.  

Хронічний гепатит С (ХГС)

Пацієнти, які раніше не отримували лікування

При монотерапії або комбінованій терапії з рибавірином рекомендована доза препарату Пегферон становить 180 мкг 1 раз на тиждень підшкірно, в область передньої черевної стінки чи стегна.

Дози рибавірину, що застосовуються у комбінації з Пегфероном, наведені у таблиці 1. Застосовувати рибавірин рекомендовано під час їжи.

Тривалість лікування

При комбінованій терапії з рибавірином ХГС тривалість терапії і доза рибавірину залежать від генотипу вірусу.

Тривалість терапії пацієнтів з генотипом 1, у яких на 4 тижні лікування визначається РНК вірусу гепатиту С (РНК ВГС), має становити 48 тижнів, незалежно від початкового вірусного навантаження.

Тривалість терапії протягом 24 тижнів можна розглядати у пацієнтів:

з генотипом 1 і початковим низьким вірусним навантаженням (≤800000 МО/мл); з генотипом 4, у яких на 4 тижні результат визначення РНК ВГС негативний і залишається негативним на 24 тижні.

Однак, в цілому тривалість лікування протягом 24 тижнів може асоціюватися з високим ризиком рецидиву у порівнянні з тривалістю лікування 48 тижнів. У таких пацієнтів при вирішенні питання про тривалість лікування необхідно враховувати переносимість комбінованої терапії та додаткові прогностичні фактори, зокрема ступінь фіброзу. З ще більшою обережністю слід підходити до питання про скорочення тривалості терапії у пацієнтів з генотипом 1 і високим початковим вірусним навантаженням (>800000 МО/мл), у яких через    4 тижні терапії результат визначення РНК ВГС негативний і залишається негативним через       24 тижні лікування, оскільки обмежені дані свідчать, що скорочення тривалості терапії може дуже негативно вплинути на стійкість вірусологічної відповіді. У пацієнтів з 2 та 3 генотипом, у яких через 4 тижні терапії виявляється РНК ВГС незалежно від початкового рівня вірусного навантаження, тривалість лікування має становити 24 тижні. Можливе скорочення терапії до    16 тижнів в окремих групах пацієнтів з генотипом 2 або 3 з низьким початковим вірусним навантаженням (≤800000 МО/мл), у яких через 4 тижні терапії результат визначення РНК ВГС негативний і залишається негативним через 16 тижнів. Загалом, у випадку 16-тижневого курсу вірогідність відповіді на лікування може бути меншою, а ризик рецидиву більшим, ніж у випадку 24-тижневої терапії. У таких пацієнтів при вирішенні питання про тривалість лікування необхідно враховувати переносимість комбінованої терапії та додаткові прогностичні фактори, зокрема ступінь фіброзу. З ще більшою обережністю слід підходити до питання про скорочення тривалості терапії у пацієнтів з генотипом 2 або 3 і високим початковим вірусним навантаженням (>800000 МО/мл), у яких через 4 тижні терапії результат визначення РНК ВГС негативний, оскільки обмежені дані свідчать, що скорочення тривалості терапії може дуже негативно вплинути на стійкість вірусологічної відповіді.

Клінічні дані по пацієнтам з генотипом 5 і 6 обмежені, рекомендується комбінована терапія препаратом Пегферон і рибавірином (1000-1200 мг/добу) протягом 48 тижнів.

 

Таблиця 1. Режим дозування препарату Пегферон і рибавірину

 

Генотип

Доза препарату Пегферон

Добова доза рибавірину

Тривалість лікування

Генотип 1, низьке вірусне навантаження зі ШВВ*

 

180 мкг