Метотрексат-Эбеве аналоги и цены

Всего найдено 76 аналогів Метотрексат-Эбеве
Все аналоги Метотрексат-Эбеве подобраны по международной системе классификации лекарственных средств АТС (анатомо-терапевтическо-химическая классификация).
Действующие вещества: Метотрексат
Укажите ваш точный адрес, чтобы купить Метотрексат-Эбеве в ближайшей аптеке
Ціни Інструкція Відгуки
Средняя цена
2801
207 – 5394 грн

Классификация лекарственного препарата Метотрексат-Эбеве

Аналоги по составу

У нижеперечисленных аналагов Метотрексат-Эбеве совпадают коды ATC. Аналоги подобраны по химической структуре лекарственного препарата и являются наиболее подходящими заменителями. Одинаковый состав, показания к применению, могут отличаться дозы действующих веществ.
Состав: метотрексат

Аналоги по показанию и способу применения

Аналоги совпадают по коду ATC 4-го уровня. Лекарственные препараты, имеющие различный состав, но могут быть схожи по показанию и способу применения.

Аналоги по коду ATC 3-го уровня

Аналоги совпадают по коду ATC 3-го уровня. Лекарственные препараты, имеющие различный состав, но могут быть схожи по показания и способу применения.
Все аналоги Метотрексат-Эбеве представлены исключительно в ознакомительных целях и не являются поводом для самостоятельного принятия решения о замене препарата. Перед употреблением препарата проконсультируйтесь с врачом и ознакомьтесь с инструкцией по применению.
САМОЛІКУВАННЯ МОЖЕ БУТИ ШКІДЛИВИМ ДЛЯ ВАШОГО ЗДОРОВ'Я

ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
Метотрексат-Ебеве

Склад
діюча речовина: methotrexate;
1 мл концентрату містить 100 мг метотрексату;
допоміжні речовини: натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма
Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий жовтий розчин. У процесі зберігання колір розчину може змінитися на оранжево-жовтий.
Фармакотерапевтична група
Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти.
Код АТХ L01B A01.

Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.
Метотрексат – похідне фолієвої кислоти, належить до цитотоксичних засобів класу антиметаболітів. Він діє під час S-фази клітинного циклу і конкурентно інгібує фермент дигідрофолатредуктазу, запобігаючи таким чином відновленню дигідрофолату до тетрагідрофолату, що є необхідним для синтезу ДНК та реплікації клітин. Активно проліферуючі тканини, такі як злоякісні утворення, кістковий мозок, фетальні клітини, слизова оболонка ротової порожнини і кишечнику, клітини сечового міхура, зазвичай чутливіші до метотрексату. Оскільки проліферація злоякісних тканин швидша за норму, метотрексат може порушувати їхній розвиток, не завдаючи незворотної шкоди нормальним тканинам.

Фармакокінетика.
Приблизно 50 % метотрексату зв’язується з білками плазми крові. Після розподілу метотрексат накопичується переважно у печінці, нирках та селезінці у вигляді поліглутаматів, які можуть утримуватись протягом тижнів та місяців. При застосуванні у низьких дозах у цереброспінальну рідину проникає мінімальна кількість метотрексату. Термінальний період напіввиведення метотрексату варіює у широких межах (3-17 годин) і в середньому становить 6-7 годин. У пацієнтів із третьою камерою розподілу (плевральним випотом, асцитом) період напіввиведення метотрексату може бути до 4 разів більше.
Приблизно 10 % від прийнятої дози метаболізується у печінці. Головним метаболітом метотрексату є 7-гідроксиметотрексат.
Метотрексат виводиться переважно у незміненому стані нирками (шляхом фільтрації у клубочках і активної секреції у проксимальних канальцях).
Приблизно 5-20 % метотрексату і 1-5 % 7-гідроксиметотрексату виводиться з жовчю. Наявна виражена ентерогепатична рециркуляція метотрексату.
У пацієнтів із порушеннями функції нирок виведення метотрексату відбувається значно повільніше. Невідомо, чи впливають порушення функції печінки на виведення метотрексату.

Показання
Онкологічні захворювання (зокрема гострий лімфоцитарний лейкоз, неходжкінська лімфома, рак молочної залози, хоріокарцинома).

Протипоказання
Гіперчутливість до метотрексату або до інших компонентів препарату.
Значні порушення функції печінки (рівень білірубіну > 85,5 мкмоль/л).
Зловживання алкоголем.
Порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 20 мл/хв).
Наявні порушення з боку системи кровотворення (зокрема гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія або виражена анемія).
Тяжкі, гострі або хронічні інфекції (наприклад, туберкульоз або ВІЛ).
Стоматит, виразки слизової оболонки ротової порожнини або травного тракту.
Період вагітності або годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»)
Вакцинація живими вакцинами у період лікування метотрексатом.

Особливі заходи безпеки
Оскільки Метотрексат «Ебеве» не містить консервантів, допускається лише одноразовий відбір препарату з ампули, а невикористані розчини мають утилізуватися.
Метотрексат «Ебеве» не можна змішувати з іншими лікарськими препаратами в одному інфузійному мішку або флаконі.
При маніпуляціях з препаратом необхідно дотримуватися правил поводження з цитотоксичними речовинами. Необхідно вживати заходів для запобігання потраплянню розчинів метотрексату на шкіру і слизові оболонки. Слід користуватися захисними рукавичками та окулярами. Якщо препарат усе ж таки потрапив на шкіру або слизові оболонки, уражену ділянку слід негайно промивати великою кількістю води.
Для усунення тимчасового відчуття печіння можна користуватися пом’якшувальним кремом для рук. При наявності загрози абсорбції великої кількості метотрексату, незалежно від шляху абсорбції, необхідне лікування із застосуванням лейковорину.
Вагітні медичні працівники не повинні працювати з препаратом.
Залишки препарату і всі інструменти та матеріали, які використовувалися для приготування розчину для інфузій і введення препарату, слід знищувати згідно із затвердженою процедурою утилізації відходів цитотоксичних речовин.
У разі амбулаторного застосування не слід виливати залишки препарату у каналізацію або викидати їх з іншими відходами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
Алкоголь, гепатотоксичні та гематотоксичні препарати. Ризик гепатотоксичної дії метотрексату зростає у разі регулярного вживання алкоголю або супутнього приймання інших гепатотоксичних препаратів. При лікуванні метотрексатом пацієнтів, які приймають інші гепато- і гематотоксичні препарати (наприклад, лефлуномід, метамізол), необхідна особлива обережність. При одночасному застосуванні етретинату і метотрексату концентрація останнього у плазмі крові може підвищуватися і може розвинутися тяжкий гепатит. При комбінованій терапії метотрексатом і лефлуномідом частота розвитку панцитопенії і гепатотоксичних ефектів збільшується.
Пероральні антибіотики. Антибіотики для перорального застосування (зокрема тетрацикліни, хлорамфенікол та антибіотики широкого спектра дії, що не абсорбуються) можуть впливати на ентерогепатичну циркуляцію внаслідок інгібування мікрофлори кишечнику або пригнічення бактеріального метаболізму.
Антибіотики. Такі антибіотики як пеніциліни, глікопептиди, сульфонаміди, ципрофлоксацин і цефалотин у поодиноких випадках можуть знижувати нирковий кліренс метотрексату, внаслідок чого може підвищуватись його концентрація у сироватці крові та посилюватись токсична дія на систему кровотворення і шлунково-кишковий тракт. Ципрофлоксацин також знижує канальцеву секрецію у нирках, тому застосовувати метотрексат з цим антибіотиком потрібно під ретельним наглядом.
Пробенецид, слабкі органічні кислоти, піразоли та нестероїдні протизапальні препарати. Пробенецид, слабкі органічні кислоти (наприклад, петльові діуретики) та піразоли (фенілбутазон) можуть уповільнювати виведення метотрексату, внаслідок чого може зростати його концентрація у сироватці крові та посилюватись гематологічна токсичність. Ризик токсичних ефектів також зростає у разі комбінованого застосування метотрексату у низьких дозах і нестероїдних протизапальних препаратів або саліцилатів.
Препарати, які діють несприятливо на кістковий мозок. При супутній терапії препаратами, які можуть спричиняти побічні ефекти на кістковий мозок (наприклад, сульфонамід, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфенікол, піриметамін), слід враховувати можливість розвитку більш виражених гематологічних порушень (у поодиноких випадках – гострої панцитопенії).
Препарати, які спричиняють дефіцит фолатів. При супутній терапії препаратами, які спричиняють дефіцит фолатів (наприклад, сульфонамідами, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсична дія метотрексату може посилюватись. Особлива обережність також необхідна при лікуванні пацієнтів з наявним дефіцитом фолієвої кислоти в організмі. І навпаки, супутній прийом фолієвої кислоти може знижувати ефективність терапії метотрексатом.
Інші протиревматичні препарати. При комбінованому застосуванні з іншими протиревматичними препаратами (наприклад, солями золота, пеніциламіном, гідроксихлорохіном, сульфасалазином, азатіоприном, циклоспорином) токсична дія метотрексату зазвичай не посилюється.
Сульфасалазин. Хоча при комбінованому застосуванні з сульфасалазином дія метотрексату може потенціюватися внаслідок пригнічення синтезу фолієвої кислоти сульфасалазином (у результаті чого може зростати частота побічних ефектів), однак під час декількох клінічних досліджень такі ефекти спостерігалися лише у поодиноких випадках.
Інгібітори протонної помпи. При одночасному застосуванні метотрексату та інгібіторів протонної помпи (наприклад, омепразолу, пантопразолу або лансопразолу) можливе зниження чи затримка ниркового кліренсу метотрексату і відповідно до непрямого підвищення концентрації препарату у плазмі. Пантопразол може інгібувати ниркову елімінацію метаболіту 7‑гідроксиметотрексату, що в одному випадку супроводжувалося розвитком міалгії та тремору. Слід за можливості уникати одночасного застосування інгібіторів протонної помпи з метотрексатом у високих дозах. Ці препарати слід з обережністю застосовувати пацієнтам з нирковою недостатністю.
Напої, які містять кофеїн і теофілін. Під час лікування метотрексатом необхідно уникати надмірного вживання напоїв, які містять кофеїн (кави, солодких напоїв, які містять кофеїн, чорного чаю) та теофілін, оскільки ефективність метотрексату може знижуватись.
Алкалоїди барвінку можуть підвищувати внутрішньоклітинні концентрації метотрексату і поліглутаматів метотрексату.
Зв’язаний з білками плазми крові метотрексат може заміщуватися саліцилатами, сульфонамідами, фенітоїном, тетрациклінами, хлорамфеніколом, сульфазолом, доксорубіцином, циклофосфамідом і барбітуратами. Високий рівень у плазмі крові незв’язаного метотрексату призводить до підвищення токсичності. Саліцилати, фенілбутазон, фенітоїн, барбітурати, транквілізатори, протизаплідні засоби для перорального застосування, тетрацикліни, похідні амідопірину, сульфонаміди та рамінобензоєва кислота витісняють метотрексат зі зв’язків з альбуміном сироватки крові, внаслідок чого зростає біологічна доступність останнього (опосередковане збільшення дози). Необхідно брати до уваги фармакокінетичну взаємодію між метотрексатом і флуклоксациліном (при цьому знижується площа під фармакокінетичною кривою для метотрексату), антиконвульсантами (знижується концентрація метотрексату в крові) і 5‑фторурацилом (збільшується період напіввиведення 5-фторурацилу). Після застосування метотрексату разом з оксациліном і омепразолом в окремих випадках було відзначено значне підвищення концентрації метотрексату в сироватці крові. Повідомлялося про взаємодію між лефлуномідом і метотрексатом (з розвитком цирозу печінки, м’язово-скелетних інфекцій та зниженням кількості тромбоцитів). Необхідно з обережністю застосовувати метотрексат у комбінації з імуномодуляторами при проведенні ортопедичних операцій, коли вразливість до інфікування збільшується.
У разі одночасного застосування з іншими цитостатиками кліренс метотрексату може знижуватись.
Засоби для анестезії на основі окису азоту можуть посилювати вплив метотрексату на метаболічне перетворення фолієвої кислоти, наслідком чого є непрогнозоване пригнічення функцій кісткового мозку високого ступеня тяжкості та стоматит. Для зниження інтенсивності таких явищ необхідне введення фолінату кальцію.
L-аспарагіназа має антагоністичний вплив на метотрексат при їх супутньому введенні.
Колестирамін може підсилювати позаниркове виведення метотрексату за рахунок втручання у процес ентерогепатичної циркуляції.
При одночасному введенні концентрату еритроцитів потрібний спеціальний нагляд за пацієнтом. У пацієнтів, яким проводиться переливання крові після інфузій метотрексату протягом 24 годин, може відзначатись підвищена токсичність через тривалі високі концентрації метотрексату у сироватці крові.
У поодиноких випадках кортикостероїди обумовлювали дисемінований оперізуючий лишай у пацієнтів з оперізуючим лишаєм або постгерпетичну невралгію при одночасному застосуванні метотрексату.
Супутнє застосування меркаптопурину та метотрексату може підвищити концентрацію меркаптопурину в плазмі крові, ймовірно, за рахунок сповільнення метаболізму меркаптопурину.
Таким чином, одночасне застосування може потребувати коригування дози.
Зниження рівня фенітоїну у плазмі крові спостерігалось у пацієнтів з гострим лімфобластним лейкозом під час індукційної терапії, яка, на додаток до преднізону, вінкристину і 6-меркаптопурину, також включала метотрексат у високій дозі із кальцію фолінатом як захисну терапію.
Піриметамін або ко-тримоксазол в поєднанні з метотрексатом можуть викликати панцитопенію, ймовірно, через додаткове інгібування редуктази дигідрофолієвої кислоти під дією цих речовин і метотрексату.
Введення прокарбазину під час терапії метотрексатом в високих дозах збільшує ризик порушення функції нирок.
При застосуванні метотрексату у комбінації з іншими лікарськими засобами цитостатичної дії слід враховувати уповільнене виведення метотрексату.
При проведенні променевої терапії у період отримання пацієнтом метотрексату можливе збільшення ризику некрозу м’яких тканин та кісток.
Вітамінні комплекси і препарати заліза для перорального застосування, що містять фолієву кислоту, можуть змінювати реакцію організму на терапію метотрексатом.
Комбіноване лікування метотрексатом і ретиноїдами, наприклад, ацитретином або етретинатом, збільшує ризик розвитку гепатотоксичності.

Особливості застосування
Лікування метотрексатом має здійснюватися під наглядом досвідченого лікаря-онколога.
Метотрексат слід застосовувати з великою обережністю при лікуванні пацієнтів із мієлосупресією, порушеннями функції нирок, пептичною виразкою, виразковим колітом, виразковим стоматитом, діареєю, поганим загальним станом, а також при лікуванні маленьких дітей і людей літнього віку.
При наявності плеврального ексудату або асциту необхідно провести дренування до початку лікування метотрексатом. Якщо це неможливо, терапію метотрексатом не призначати.
При появі симптомів токсичної дії на травний тракт (зазвичай спочатку розвивається стоматит) лікування метотрексатом має бути призупинено, оскільки у разі продовження терапії можливий розвиток геморагічного ентериту та перфорація кишечнику, які становлять загрозу для життя пацієнта.
Під час терапії метотрексатом пацієнти мають перебувати під ретельним наглядом з метою своєчасного виявлення ознак можливої токсичної дії та побічних ефектів. Враховуючи ризик тяжких або навіть летальних токсичних реакцій, пацієнтів необхідно детально проінформувати щодо можливих ускладнень та рекомендованих запобіжних заходів.
Введення дозами, що перевищують 20 мг на тиждень, асоціюється зі значним зростанням токсичного впливу, особливо пригнічення функцій кісткового мозку.
Слід не допускати потрапляння метотрексату на шкіру та слизові оболонки. У випадку контакту забруднену ділянку слід промити великою кількістю води.
Рекомендовані дослідження та запобіжні заходи
Перед початком лікування метотрексатом або при продовженні терапії після перерви необхідно проводити аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів, рівнів печінкових ферментів, білірубіну, альбуміну сироватки, а також рентгенографічне обстеження органів грудної клітки і функціональні ниркові тести. При наявності клінічних показань призначати дослідження з метою виключення туберкульозу та гепатиту.
Під час лікування метотрексатом (протягом двох перших тижнів – один раз на тиждень, протягом наступного місяця – кожні два тижні, потім – залежно від кількості лейкоцитів та стабільності стану пацієнта, принаймні один раз на місяць протягом наступних 6 місяців і не рідше, ніж кожні 3 місяці надалі, при підвищенні доз доцільно збільшувати частоту обстежень) проводити наступні дослідження:
Обстеження ротової порожнини і горла для виявлення змін слизових оболонок.
Аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів. Навіть при застосуванні у звичайних терапевтичних дозах метотрексат може раптово спричиняти пригнічення системи кровотворення. У разі значного зниження кількості лейкоцитів чи тромбоцитів лікування метотрексатом слід негайно припинити і призначити симптоматичну підтримуючу терапію. Пацієнтів необхідно проінструктувати щодо необхідності негайно повідомляти лікарю про будь-які ознаки і симптоми, що свідчать про розвиток інфекції. При супутній терапії гематотоксичними препаратами (наприклад, лефлуномідом) необхідно ретельно стежити за кількістю лейкоцитів і тромбоцитів у крові. Лейкопенія і тромбоцитопенія зазвичай виникають на 4-й - 14-й день після введення метотрексату. Друга фаза лейкопенії рідко виникає на 12-й – 21-й день після застосування метотрексату. При лікуванні пухлинних захворювань терапію метотрексатом слід продовжувати, тільки якщо потенційна користь переважує ризик тяжкої мієлосупресії. Першими ознаками цих небезпечних для життя ускладнень можуть бути: лихоманка, біль у горлі, виразки слизової оболонки порожнини рота, грипоподібні симптоми, сильне виснаження, носові і шкірні кровотечі. Під час тривалої терапії у пацієнтів літнього віку спостерігалась мегалобластна анемія. При проведенні довготривалої терапії із застосуванням метотрексату необхідне проведення біопсії кісткового мозку.
Функціональні печінкові проби. Особливу увагу необхідно приділяти виявленню ознак ушкодження печінки. Лікування метотрексатом не слід розпочинати або необхідно призупиняти у разі будь-яких відхилень результатів функціональних печінкових тестів або біопсії печінки. Зазвичай показники нормалізуються протягом двох тижнів, після чого лікування за рішенням лікаря може бути продовжено. При застосуванні метотрексату за ревматологічними показаннями немає підстав для проведення біопсії печінки з метою моніторингу гепатотоксичної дії препарату. При лікуванні хворих на псоріаз необхідно оцінювати доцільність проведення біопсії печінки до або у процесі лікування метотрексатом, виходячи із сучасних наукових рекомендацій. При такій оцінці необхідно диференціювати пацієнтів без факторів ризику і пацієнтів групи ризику (наприклад, які раніше зловживали алкоголем, зі стійко підвищеним рівнем активності печінкових ферментів, захворюваннями печінки в анамнезі, спадковими захворюваннями печінки у сімейному анамнезі, хворих на цукровий діабет, пацієнтів з надмірною вагою, а також тих, які раніше приймали гепатотоксичні препарати або контактували з гепатотоксичними хімічними речовинами). Повідомлялося про транзиторне підвищення рівнів трансаміназ (до 2-3 разів вище верхньої межі норми) у деяких пацієнтів. У разі стійкого підвищення активності печінкових ферментів необхідно знижувати дози або припиняти лікування метотрексатом.
Проби для визначення активності ферментів не дозволяють надійно прогнозувати морфологічні зміни внаслідок гепатотоксичного впливу, тобто навіть при нормальних рівнях трансміназ, наявний фіброз можливо визначити лише за результатами гістологічного аналізу, або, рідше, наявний цироз печінки.
Необхідні подальші дослідження для визначення того, чи є серійні біохімічні тести печінки або тести на визначення вмісту пропептиду колагену ІІІ типу достатніми для своєчасного виявлення гепатотоксичного впливу. Подібні оцінки повинні бути диференційованими, із урахуванням відсутності або наявності факторів ризику у пацієнта, таких, наприклад, як зловживання у минулому алкоголем, стійке підвищення вмісту печінкових ферментів, захворювання печінки в анамнезі, наявність спадкових захворювань печінки у членів сім’ї, цукровий діабет, ожиріння та попереднє лікування гепатотоксичними лікарськими засобами або контакт із гепатотоксичними хімікатами, або тривала терапія із застосуванням метотрексату, або отримання сукупною дозою 1,5 г та більше. При стійкому збільшенні активності печінкових ферментів слід розглянути доцільність зменшення дози або скасування подальшої терапії.
Оскільки метотрексат чинить токсичну дію на печінку, у період лікування препаратом не слід без явної необхідності призначати інші гепатотоксичні препарати. Також необхідно уникати або значною мірою обмежити споживання алкоголю. Особливо ретельно контролювати рівні печінкових ферментів потрібно у пацієнтів, які одержують супутню терапію іншими гепатотоксичними і гематотоксичними препаратами (зокрема лефлуномідом).
Метотрексат може спричинити реактивацію інфекції гепатиту В або її ускладнення, з летальним наслідком в деяких випадках. Деякі випадки реактивації гепатиту В спостерігалися після відміни метотрексату.
Особлива обережність потрібна при проведенні терапії пацієнтам із інсулін-залежним цукровим діабетом, оскільки є повідомлення про окремі випадки розвитку цирозу печінки на тлі терапії із застосуванням метотрексату без попереднього збільшення активності трансаміназ.
Функціональні ниркові проби і дослідження сечі. У випадку підвищення вмісту креатиніну в сироватці крові необхідне зменшення дози препарату. У випадку підвищення вмісту креатиніну в сироватці крові до рівня понад 2 мг/мл подальшу терапію із застосуванням метотрексату проводити не слід. Оскільки метотрексат виводиться переважно із сечею, у пацієнтів із порушеннями функції нирок може спостерігатися підвищення концентрації метотрексату в крові, наслідком чого можуть бути тяжкі побічні реакції. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів, у яких можливі порушення функції нирок (наприклад, хворих літнього віку). Це особливо важливо у разі супутньої терапії препаратами, що знижують екскрецію метотрексату, чинять несприятливу дію на нирки (зокрема нестероїдні протизапальні препарати) або на систему кровотворення. Дегідратація також може потенціювати токсичну дію метотрексату. Рекомендоване збільшення лужності сечі та примусове збільшення сечовиділення.
Дослідження дихальної системи. Необхідно уважно стежити за симптомами можливого розвитку порушень функції легень і, при необхідності, призначати дослідження функції легень. Легеневі захворювання вимагають швидкої діагностики і відміни метотрексату. Поява у період лікування метотрексатом відповідної симптоматики (особливо сухого, непродуктивного кашлю) або розвиток неспецифічного пневмоніту можуть свідчити про потенційну небезпеку ураження легень. У таких випадках метотрексат слід відмінити і ретельно обстежити хворого. Хоча клінічна картина може варіювати, у типового пацієнта з легеневим захворюванням, спричиненим застосуванням метотрексату, спостерігається підвищення температури тіла, кашель із ядухою, гіпоксемія, а також легеневі інфільтрати на рентгенівських знімках. При диференціальній діагностиці необхідно виключати інфекційні захворювання. Ураження легень може розвиватися при лікуванні метотрексатом у будь-яких дозах. Захворювання легенів, спричинені метотрексатом, не завжди є повністю оборотними. Захворювання легенів, спричинені метотрексатом, такі, як пневмоніт, можуть починатись раптово та на будь-якому етапі терапії, не завжди минають повністю, та спостерігалися при застосуванні метотрексату усіма терапевтичними дозами (у тому числі низькою дозою, по 7,5 мг/тиждень). У випадку захворювання легенів, спричиненого метотрексатом, слід почати кортикостероїдну терапію. У подальшому терапія із застосуванням метотрексату не поновлюється. У період терапії із застосуванням метотрексату можливі опортуністичні інфекції, в тому числі плазмоклітинна пневмонія, що може призвести до летального наслідку. При наявності у пацієнта симптомів порушень легеневих функцій слід примати до уваги можливість наявності плазмоклітинної пневмонії.
Оскільки метотрексат впливає на імунну систему, він може змінювати реакцію на вакцинацію і впливати на результати імунологічних тестів. Особлива обережність необхідна при лікуванні пацієнтів з неактивними, хронічними інфекціями (такими як оперізувальний лишай, туберкульоз, гепатит В або С) через їхню можливу активацію. У період лікування метотрексатом не слід проводити вакцинацію живими вакцинами.
Метотрексат може підвищувати ризик розвитку новоутворень (переважно лімфом). Злоякісні лімфоми можуть розвиватися і у пацієнтів, які одержують метотрексат у низьких дозах. У таких випадках препарат слід відмінити. Якщо спонтанної регресії лімфоми не спостерігається, слід призначити терапію цитотоксичними препаратами.
У пацієнтів із патологічним накопиченням рідини у порожнинах організму («третій простір»), таких як асцит або плевральний випіт, тривалість періоду напіввиведення метотрексату із плазми крові збільшується.
Необхідне усунення плеврального випоту або асциту до початку терапії із застосуванням метотрексату. Порушення, що є причиною зневоднення організму, такі як блювання, діарея, стоматит, можуть підвищувати токсичний вплив метотрексату внаслідок збільшення його концентрації. У таких випадках подальше проведення терапії слід тимчасово перервати до усунення таких симптомів. Дуже важливо виявити пацієнтів із можливим збільшенням концентрації метотрексату протягом 48 годин після введення, оскільки в іншому випадку токсичний вплив метотрексату може бути незворотним. Діарея та виразковий стоматит можуть бути проявами токсичного впливу та вимагають тимчасового припинення подальшої терапії, у протилежному випадку можливий геморагічний ентерит та летальний наслідок через перфорацію стінки кишечнику.
У випадку блювання з домішками крові, чорного кольору випорожнень або наявності у випорожненнях крові подальшу терапію слід скасувати.
Вітамінні препарати та інші продукти, що містять фолієву кислоту, фолінову кислоту або їх похідні, можуть знижувати ефективність терапії із застосуванням метотрексату.
До початку лікування Метотрексатом «Ебеве» необхідно виключити вагітність. Метотрексат чинить ембріотоксичну і тератогенну дію, а також може спричинити аборт. У період лікування метотрексатом порушується сперматогенез і овогенез, що може призвести до порушення фертильності. Ці ефекти є оборотними після припинення терапії препаратом. Жінки і чоловіки репродуктивного віку мають користуватися ефективними контрацептивними засобами у період лікування, а також протягом шести місяців після закінчення терапії метотрексатом. Лікар має інформувати пацієнтів репродуктивного віку та їхніх партнерів про можливий несприятливий вплив метотрексату на плід.
Токсичний вплив на шкіру. Внаслідок ризику розвитку реакцій фототоксичності, пацієнтам слід уникати сонячного опромінення та відвідувань солярію.
Добре відомі загрозливі для життя наслідки інтратекального введення метотрексату, тому у кожному індивідуальному випадку необхідно оцінювати співвідношення ризику і очікуваної користі від терапії, а також забезпечувати контроль за ознаками нейротоксичності (ушкодження ЦНС, подразнення мозкових оболонок, тимчасовий або постійний параліч, енцефалопатія). При появі перших ознак серйозних побічних ефектів препарат слід відмінити.
Випадки тяжких неврологічних побічних ефектів від головного болю до паралічу, коми і інсульту спостерігались у підлітків і молодих пацієнтів, які отримували метотрексат в поєднанні з цитарабіном.
Особлива обережність потрібна при одночасному застосуванні нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ) та метотрексату. В цьому контексті при одночасному застосуванні метотрексату (особливо у високих дозах) та НПЗЗ повідомлялося про серйозні побічні явища, зокрема смертельні випадки, раптову тяжку мієлосупресію, апластичну анемію та шлунково-кишкову токсичність.
Застосування препарату високими дозами. Під час терапії метотрексатом в високих дозах спостерігався перехідний гострий неврологічний синдром, який може проявлятися, зокрема, через поведінкові аномалії, локальні сенсомоторні симптоми (включаючи тимчасову сліпоту) і аномальні рефлекси. Точна причина не встановлена.
У дітей з гострим лімфобластним лейкозом (ГЛЛ) тяжка нейротоксичність (ушкодження нервової системи) може спостерігатись після лікування метотрексатом внутрішньовенно у середніх дозах (1 г/м2 ППТ); зазвичай вона проявляється через узагальнені або часткові епілептичні напади. У симптоматичних пацієнтів лейкоенцефалопатія та/або мікроангіопатична кальцифікація спостерігались під час діагностичної візуалізації.
У разі гострого лімфобластного лейкозу метотрексат може викликати біль у лівій верхній частині живота (запалення капсули селезінки внаслідок руйнування лейкозних клітин).
При проведенні терапії із застосуванням метотрексату високою дозою необхідне одночасне введення фолінової кислоти. Концентрація метотрексату у сироватці крові є важливим показником для визначення належної тривалості введення фолінової кислоти. Через 48 годин після початку інфузії слід визначати залишковий рівень метотрексату. Якщо залишковий рівень метотрексату є < 0,5 мкмоль/л, подальше введення фолінової кислоти не потрібне.
Розчини для інфузій з концентрацією метотрексату 0,1 мг/мл або 3 мг/мл, приготовані шляхом розведення Метотрексату «Ебеве» 0,9 % розчином натрію хлориду, 5 % розчином глюкози, 10 % розчином глюкози, а також лактатним розчином Рінгера, є фізично і хімічно стабільними щонайменше протягом 24 годин у разі зберігання у захищеному від світла місці при температурі 5 ± 3 °C або кімнатній температурі (20-25 °C).
З мікробіологічної точки зору, розчин для інфузій необхідно вводити одразу ж після приготування.

Застосування у період вагітності або годування груддю
Дослідження виявили тератогенну дію метотрексату, тому застосовування метотрексату протипоказане у період вагітності. У жінок репродуктивного віку вагітність слід виключити належними методами, такими як тест на вагітність, до початку лікування метотрексатом.
Оскільки метотрексат є генотоксичною речовиною, усім жінкам, які планують завагітніти, рекомендовано звертатися до центрів генетичного консультування, бажано ще до початку терапії, а чоловікам слід розглянути можливість кріоконсервації сперми до початку терапії.
Пацієнти репродуктивного віку (і жінки, і чоловіки) та їхні партнери повинні користуватися ефективними контрацептивними засобами у період лікування і щонайменше протягом шести місяців після закінчення терапії Метотрексатом «Ебеве». Якщо пацієнтка або партнерка чоловіка, який лікується метотрексатом, все ж таки вагітніє, необхідно проконсультуватися з фахівцями стосовно ризику негативного впливу метотрексату на плід.
Метотрексат екскретується у материнське молоко, тому годування груддю під час лікування препаратом необхідно припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами
При лікуванні метотрексатом можуть спостерігатися такі побічні ефекти з боку центральної нервової системи як втомлюваність і сплутаність свідомості. Метотрексат «Ебеве» чинить слабкий або помірний несприятливий вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози
Лікування дорослих та дітей з онкологічними захворюваннями
Метотрексат «Ебеве» 100 мг/мл можна вводити внутрішньовенно шляхом болюсних ін’єкцій або інфузій. У разі необхідності інтратекального, інтравентрикулярного, внутрішньом’язового або внутрішньоартеріального застосування, а також введення низьких доз слід застосовувати препарати з концентрацією метотрексату 5 мг/мл або 10 мг/мл.
Дози визначати залежно від маси або площі поверхні тіла пацієнта, за винятком випадків інтратекального та інтравентрикулярного введення, коли максимальна доза не повинна перевищувати 15 мг, а максимальна рекомендована концентрація становить 5 мг/мл. При наявності у пацієнта гематологічних порушень чи порушень функції печінки або нирок дози необхідно знижувати. Високі дози (більше 100 мг) зазвичай вводити шляхом внутрішньовенних інфузій тривалістю не більше 24 годин. Частина дози може бути введена шляхом початкової швидкої внутрішньовенної ін’єкції.
Метотрексат (у вигляді монотерапії або у поєднанні з іншими цитотоксичними засобами, гормональною терапією, променевою терапією та оперативним втручанням) застосовувати для лікування широкого спектра онкологічних захворювань, тому дози і схеми лікування можуть значно варіювати. Після введення метотрексату у дозах понад 150 мг/м2 поверхні тіла призначати кальцію фолінат для захисту нормальних клітин від токсичної дії метотрексату. Дози кальцію фолінату визначати залежно від дози метотрексату. Зазвичай протягом 12-24 годин вводити до 150 мг кальцію фолінату у розподілених дозах (шляхом внутрішньом’язових ін’єкцій, болюсних внутрішньовенних ін’єкцій, внутрішньовенних інфузій або перорально), а в наступні 48 годин кожні 6 годин вводити по 12-25 мг кальцію фолінату внутрішньом’язово або внутрішньовенно або приймати по 15 мг перорально. Розпочинати захисну терапію кальцію фолінатом зазвичай через 8‑24 години після початку інфузії метотрексату. У разі застосування метотрексату у нижчих дозах (менше 100 мг) може бути достатньо приймати по одній капсулі (15 мг) кальцію фолінату кожні 6 годин упродовж 48-72 годин.
Нижче наведені лише деякі із застосовуваних схем лікування метотрексатом.
Лейкоз.
3,3 мг/м2 поверхні тіла щодня протягом 4-6 тижнів у поєднанні з іншими цитостатичними засобами.
2,5 мг/кг маси тіла кожні 2 тижні.
30 мг/м2 поверхні тіла на тиждень (підтримуюча терапія).
1000-12000 мг/м2 поверхні тіла (внутрішньовенно протягом 1-6 годин) кожні 1-3 тижні (інтенсивна терапія високими дозами).
20 мг/м2 поверхні тіла один раз на тиждень у поєднанні з іншими цитостатичними засобами.
Неходжкінська лімфома.
500-2000 мг/м2 поверхні тіла з інтервалами 1 або 3 тижні у поєднанні з іншими хіміотерапевтичними засобами.
7500 мг/м2 поверхні тіла внутрішньовенно один раз на тиждень.
Рак молочної залози.
У складі комбінованої хіміотерапії, 40 мг/м2 поверхні тіла внутрішньовенно у перший день курсу або у перший і третій дні курсу, або перший і восьмий дні курсу, або 3 рази на рік.
Хоріокарцинома.
15-30 мг щодня протягом 5 днів, повторення курсів з інтервалами 1 тиждень і більше.
Лікування пацієнтів із порушеннями функцій нирок. Метотрексат «Ебеве» необхідно з обережністю призначати пацієнтам із порушеннями функцій нирок. Дози коригувати залежно від кліренсу креатиніну (при кліренсі > 50 мл/хв знижувати дозу немає потреби, при кліренсі 20-50 мл/хв дозу знижують на 50 %, а при кліренсі < 20 мл/хв метотрексат не слід призначати).
Лікування пацієнтів із порушеннями функцій печінки. Метотрексат «Ебеве» необхідно з обережністю, лише у разі крайньої необхідності, призначати пацієнтам зі значними порушеннями функцій печінки (наявними чи в анамнезі, особливо спричиненими зловживанням алкоголем). Метотрексат не можна застосовувати при рівні білірубіну > 85,5 мкмоль/л.
Лікування пацієнтів літнього віку. Оскільки з віком погіршується функція печінки та нирок, а також знижуються резерви фолатів, може бути доцільним зниження доз для пацієнтів літнього віку.

Діти
Препарат застосовувати дітям, хворим на гострий лімфоцитарний лейкоз та неходжкінські лімфоми, тільки у складі комбінованої терапії. У дітей з гострим лімфобластним лейкозом (ГЛЛ) може спостерігатись тяжка нейротоксичність після лікування метотрексатом внутрішньовенно у середніх дозах (1 г/м2 ППТ); зазвичай вона проявляється через узагальнені або часткові епілептичні напади. У симптоматичних пацієнтів лейкоенцефалопатія та/або мікроангіопатична кальцифікація спостерігались під час діагностичної візуалізації. Дуже обережно необхідно застосовувати немовлятам, оскільки у них знижені функції печінки та нирок.

Передозування
Симптоми передозування. Спостерігаються переважно симптоми, пов’язані з пригніченням системи кровотворення та травної системи. Симптомами є лейкоцитопенія, тромбоцитопенія, анемія, панцитопенія, нейтропенія, мукозит, стоматит, виразкове ураження слизових оболонок ротової порожнини, нудота, блювання, виразкове ураження шлунково-кишкового тракту та шлунково-кишкові кровотечі. У деяких пацієнтів ознаки передозування можуть бути відсутні. Є повідомлення про летальний наслідок для пацієнтів внаслідок сепсису, септичного шоку, ниркової недостатності та апластичної анемії.
Профілактика передозування. При введенні метотрексату в дозі понад 100 мг/ м2 ППТ, терапію необхідно супроводжувати введенням кальцію фоліанту.
Лікування при передозуванні. Специфічним антидотом метотрексату є кальцію фолінат. Він нейтралізує побічні токсичні ефекти метотрексату.
У разі випадкового передозування кальцію фолінат вводити внутрішньовенно або внутрішньом’язово у дозі, що рівна або вища за дозу метотрексату, не пізніше ніж через 1 годину після застосування метотрексату. Потім ввести ще кілька доз кальцію фолінату, доки концентрація метотрексату в сироватці крові не стане нижчою за 10 -7 моль/л.
У разі значного передозування може виникнути необхідність у гідратації організму та підлужуванні сечі для запобігання випаданню осаду метотрексату та/або його метаболітів у ниркових канальцях. Звичайний гемодіаліз і перитонеальний діаліз не покращують виведення метотрексату. Забезпечити ефективний кліренс метотрексату можна шляхом інтенсивного інтермітуючого гемодіалізу із використанням діалізаторів з високою проникністю («high-flux»).

Побічні реакції
Частота і тяжкість побічних реакцій, як правило, залежать від дози, способу застосування та тривалості лікування метотрексатом. Оскільки тяжкі побічні реакції можуть виникати навіть при низькій дозі і на будь-якому етапі терапії, необхідний регулярний і частий контроль з боку лікаря. Більшість побічних реакцій є оборотними при їх виявленні на ранній стадії. Однак, деякі з тяжких побічних реакцій, названих нижче, можуть в дуже рідкісних випадках призвести до раптової смерті.
При виникненні побічних реакцій слід зменшити дозу, якщо це необхідно, залежно від тяжкості та інтенсивності, або припинити терапію і вжити належних заходів (див. розділ «Передозування»). Якщо лікування метотрексатом поновлюється, його слід продовжувати з обережністю, за умови ретельної оцінки необхідності терапії та підвищеної пильності щодо можливого рецидиву токсичного впливу.
Мієлосупресія і запалення слизової оболонки, як правило, є дозолімітуючими токсичними ефектами. Їх тяжкість залежить від дози, способу і тривалості застосування метотрексату. Запалення слизової оболонки виникає приблизно через 3-7 днів після застосування метотрексату, лейкопенія і тромбоцитопенія виникає через 4-14 днів після застосування метотрексату. Мієлосупресія і запалення слизової оболонки зазвичай минають протягом 14 днів у пацієнтів з непорушеними механізмами виведення.
Найчастіше повідомляється про такі побічні реакції, як тромбоцитопенія, лейкопенія, стоматит, біль у животі, анорексія, нудота і блювання (особливо протягом перших 24-48 годин після введення метотрексату), зниження кліренсу креатиніну, а також збільшення активності печінкових ферментів (АЛТ [GPT], АСТ [GOT]), лужної фосфатази та білірубіну.
Значення частоти визначені з використанням таких умов: дуже часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), рідко (> 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не може бути оцінена за наявними даними).
Інфекції та інвазії: часто – оперізуючий лишай; нечасто – опортуністичні інфекції, які можуть бути летальними в деяких випадках, включаючи пневмонію; рідко – сепсис; дуже рідко – нокардіоз, гістоплазмоз, криптококовий мікоз, гепатит, спричинений вірусом простого герпесу, розсіяне ураження вірусом простого герпесу, сепсис з летальним наслідком, цитомегаловірусні інфекції.
Доброякісні, злоякісні та неспецифічні новоутворення (включаючи кісти та поліпи): нечасто – злоякісні новоутворення; дуже рідко – синдром лізису пухлини.
З боку системи кровотворення та лімфатичної системи: дуже часто – лейкопенія, тромбоцитопенія; часто – анемія, панцитопенія, мієлосупресія, агранулоцитоз; рідко – мегалобластна анемія; дуже рідко – апластична анемія, еозинофілія, нейтропенія, лімфаденопатія та лімфопроліферативні розлади.
З боку імунної системи: нечасто – алергічні реакції, анафілактичний шок, алергічний васкуліт, лихоманка, імуносупресія; дуже рідко – гіпогамаглобулінемія
Порушення обміну речовин і харчування: нечасто – цукровий діабет.
Психічні розлади: нечасто – депресія; рідко – коливання настрою, минущі розлади чутливості.
Порушення з боку нервової системи: часто – головний біль, втома, сонливість, парестезії; нечасто – судоми, енцефалопатія / лейкоенцефалопатія (у разі парентерального застосування), геміпарез, запаморочення, сплутаність свідомості; рідко – парез, розлади мовлення, включаючи дизартрію і афазію, мієлопатія (після люмбального застосування); дуже рідко – незвичайне краніальне сенсорне сприйняття, міастенія, біль у кінцівках, порушення смаку, гострий асептичний менінгіт з менінгізмом; частота невідома – збільшення тиску спинномозкової рідини після інтратекального введення.
Внутрішньовенне введення метотрексату також може призвести до гострого енцефаліту і гострої енцефалопатії з летальним наслідком.
Порушення з боку органів зору: рідко – порушення зору (затуманення зору, помутніння зору), важка дизопія невідомої етіології; дуже рідко – періорбітальний набряк, блефарит, сльозотеча і світлобоязнь, кон’юнктивіт, минуща сліпота, втрата зору.
Порушення з боку серця: рідко – гіпотонія; дуже рідко – ексудативний перикардит, тампонада порожнини перикарда, перикардит.
Порушення з боку судинної системи: нечасто – васкуліт (як симптом тяжкої токсичності); рідко – тромбоемболічні явища (включаючи артеріальний тромбоз, тромбоз судин головного мозку, тромбофлебіт, тромбоз глибоких вен, тромбоз вен сітківки і легеневу емболію).
Порушення з боку респіраторної системи, органів грудної клітки і середостіння: часто – легеневі ускладнення на основі інтерстиціального пневмоніту, альвеоліту, які можуть мати летальний наслідок (див. розділ «Особливості застосування»); нечасто - легеневий фіброз, плеврит, рідко –фарингіт; дуже рідко – хронічне інтерстиціальне обструктивне захворювання легень, астмоподібні реакції з кашлем, задишкою та патологічним результатом тесту легеневої функції, пневмоцистна пневмонія.
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто - стоматит, біль у животі, анорексія, нудота, блювання (особливо протягом перших 24-48 годин після введення метотрексату); часто –діарея; нечасто – шлунково-кишкові виразки і кровотечі, панкреатит; рідко – ентерит, гінгівіт, мелена; дуже рідко – криваве блювання; частота невідома – неінфекційний перитоніт.
Порушення з боку жовчовивідних шляхів: дуже часто – збільшення активності печінкових ферментів (АЛТ (GPT), АСТ (GOT)), лужної фосфатази та білірубіну; нечасто – жирові перетворення печінки, хронічний фіброз печінки і цироз печінки, зниження сироваткового альбуміну; рідко – гепатотоксичність, гострий гепатит; дуже рідко – поновлення хронічного гепатиту, гострий некроз печінки, гостре захворювання печінки, печінкова недостатність; частота
невідома – реактивація інфекції гепатиту В, посилення інфекції гепатиту С.
Порушення з боку шкіри та підшкірної жирової клітковини: часто – екзантема, еритема, свербіж; нечасто – випадіння волосся, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), герпетичний шкірний висип, світлочутливість, кропив’янка, посилення пігментації шкіри, порушення загоєння ран; рідко – акне, виразки шкіри, синці, еритема, нодульоз, болісні ерозії псоріазу, посилення пігментації нігтів, оніхолізис, збільшення ревматичних вузлів;
дуже рідко – фурункульоз, телеангіектазія, гостра параніхія.

Псоріатичні ураження можуть посилюватись під дією УФ-випромінювання при одночасному застосуванні метотрексату. Дерматит та сонячні опіки, викликані випромінюванням, можуть повторитися під час застосування метотрексату (так звані реакції пам’яті).
Порушення з боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини: нечасто – артралгія / міалгія, остеопороз; рідко – перелом у зв’язку з напруженням.
Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже часто – зниження кліренсу креатиніну; нечасто – тяжка нефропатія, ниркова недостатність, цистит з виразкою, порушення сечовипускання, дизурія, олігурія, анурія; рідко – гіперурикемія, підвищення концентрації сечовини і креатиніну в сироватці крові; дуже рідко – азотемія, гематурія, протеїнурія.
Вагітність, післяпологовий період та перинатальні стани: нечасто – вроджені вади плоду; рідко – аборт; дуже рідко – смерть плоду.
Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто – вагінальні виразки та запалення; рідко – порушення менструального циклу; дуже рідко – порушення овогенезу/ сперматогенезу, імпотенція, безпліддя, втрата лібідо, минуща олігоспермія, виділення з піхви, розлади циклу, гінекомастія.
Побічні реакції при інтратекальному застосуванні метотрексату
Токсичність для ЦНС, можлива після інтратекального застосування метотрексату, може проявлятися по-різному:
гострий хімічний арахноїдит (запалення павутинної оболонки), який проявляється через головний біль, дорсалгію, ригідність потиличних м’язів і лихоманку;
підгостра мієлопатія, що характеризується, наприклад, парапарезом / параплегією (за участю одного або декількох корінців спинного нерва);
хронічна лейкоенцефалопатія, яка проявляється через сплутаність свідомості, дратівливість, сонливість, атаксію, деменцію, судоми і кому. Це отруєння ЦНС може прогресувати далі і призвести до смерті.
Існують підтвердження того, що супутнє черепне опромінення і інтратекальне застосування метотрексату збільшує частоту лейкоенцефалопатії. Після інтратекального введення метотрексату слід ретельно перевіряти пацієнта щодо можливих ознак нейротоксичності (подразнення мозкових оболонок, минущий або постійний параліч, енцефалопатія).
Інтратекальне і внутрішньовенне введення метотрексату також може призвести до гострого енцефаліту і гострої енцефалопатії з летальним наслідком.
Були повідомлення про пацієнтів з перивентрикулярною лімфомою ЦНС, у яких виникала мозкова грижа після інтратекального застосування метотрексату.
Побічні реакції при внутрішньом’язовому застосуванні метотрексату
При внутрішньом’язовому застосуванні метотрексату можливі місцеві побічні реакції (відчуття печіння) або ушкодження (формування стерильного абсцесу, руйнування жирової тканини) у місці введення.

Термін придатності
Лікарський препарат в оригінальній упаковці – 3 роки.

Умови зберігання
Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C.
Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність
Препарат несумісний із сильними оксидантами і кислотами. При змішуванні розчинів метотрексату з хлорпромазину гідрохлоридом, дроперидолом, ідарубіцином, метоклопраміду гідрохлоридом, гепарином, преднізолону натрію фосфатом і прометазину гідрохлоридом можливе випадання осаду або помутніння розчину.

Упаковка
По 5 мл (500 мг) або по 10 мл (1000 мг), або по 50 мл (5000 мг) у флаконі з прозорого скла, закупорені пробками з каучука та алюмінієвими обжимними ковпачками; по 1 флакону у картонній коробці.
По 5 мл (500 мг) в ампулі з бурштинового скла; 5 ампул у картонній коробці.
По 10 мл (1000 мг) в ампулі з бурштинового скла; 1 ампула або 5 ампул у картонній коробці.

Категорія відпуску
За рецептом.

Виробник
ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ/
EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності
Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрія/
Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria