ІНСТРУКЦІЯ
про застосування медичного імунобіологічного препарату
ВІЛАТЕ 500 МО, 1 000 МО / WILATE® 500 IU, 1 000 IU
Фактор коагуляції крові людини VIII та фактор фон Віллебранда людини
Загальна характеристика:
міжнародна непатентована назва: Factor coagulation human VIII and Factor von Willebrand human.
основні властивості лікарської форми: порошок або крихка маса білого або блідо-жовтого кольору.
Якісний та кількісний склад:
Назва речовини
Кількість на флакон
Діючі речовини:
Фактор VIII плазми крові людини
500 МО
1000 МО
фактор Віллебранда плазми крові людини
500 МО
1000 МО
Загальний білок
≤ 7,5 мг
≤ 15 мг
Допоміжні речовини:
Гліцин
50 мг
100 мг
Сахароза
50 мг
100 мг
Натрію хлорид
117 мг
234 мг
Натрію цитрат
14,7 мг
29,4 мг
Кальцію хлорид
0,8 мг
1,5 мг
Вода для ін’єкцій
5 мл
10 мл
Полісорбат 80
1 мг/мл
1 мг/мл
Форма випуску. Порошок для розчину для ін’єкцій по 100 МО/мл (500 МО/флакон або 1000 МО/флакон) у флаконі № 1 разом з розчинником по 5 або 10 мл у флаконі №1 та комплектом для розчинення і внутрішньовенного ведення № 1
Код АТС. В02ВD06. Антигеморагічні препарати: фактори згортання крові - фактор Віллебранда і фактор коагуляції VIII у комбінації.
Імунологічні і біологічні властивості.
Фармакодинамічні властивості.
Хвороба Віллебранда.
Фактор Віллебранда (із концентрату) є звичайною складовою плазми крові людини і діє подібно ендогенному фактору Віллебранда.
Застосування фактора Віллебранда дозволяє здійснювати корекцію гемостатичних порушень, що виявляються у пацієнтів з дефіцитом фактора Віллебранда (хворобою Віллебранда), на двох рівнях:
- фактор Віллебранда відновлює адгезію тромбоцитів до васкулярного субендотелію у місці ушкодження судини (оскільки він зв’язується як з васкулярним субендотелієм, так і з мембраною тромбоцита), забезпечуючи первинний гемостаз, що підтверджується скороченням часу кровотечі. Такий вплив відбувається негайно і, як відомо, значно залежить від рівня полімеризації білка;
- фактор Віллебранда викликає відстрочену корекцію дефіциту, пов'язаного з фактором VIII. При внутрішньовенному введенні фактор Віллебранда зв’язує ендогенний фактор VIII (який виробляється у пацієнта звичайно), і, стабілізуючи цей фактор, перешкоджає його швидкому руйнуванню. Через це введення чистого фактора Віллебранда (препарат фактора Віллебранда з низьким рівнем фактора VIII) відновлює рівень фактора VIII:C до нормального, як вторинний ефект після першої інфузії. Введення препарату фактора Віллебранда, який містить фактор VIII, відновлює рівень фактора VIII:C до нормального відразу ж після першої інфузії.
Додатково, окрім виконання своєї ролі як білка, що захищає фактор VIII, фактор Віллебранда сприяє адгезії тромбоцитів у місці пошкодження судини та відіграє роль в агрегації тромбоцитів.
Гемофілія А
Комплекс фактор VIII/фактор Віллебранда складається із двох молекул (фактора VIII та фактора Віллебранда), що мають різні фізіологічні функції. При введенні пацієнту з гемофілією, в кровообігу фактор VIII зв’язується з фактором Віллебранда. Активований фактор VIII (фактор VIIIa) діє як кофактор для активованого фактора IX (фактора IXa), прискорюючи перетворення фактора Х на активований фактор Х (фактор Xa). Фактор Xa перетворює протромбін на тромбін. Тромбін потім перетворює фібриноген на фібрин, і може утворитися тромб.
Гемофілія А є пов'язаним зі статтю спадковим порушенням коагуляції крові внаслідок знижених рівнів фактора VIII:C, що призводить спонтанно або внаслідок випадкової чи хірургічної травми до профузної кровотечі у суглоби, м’язи або внутрішні органи. Завдяки замісній терапії рівень фактора VIII в плазмі зростає, таким чином призводячи до тимчасової корекції дефіциту фактора та знижуючи схильність до кровотечі.
Фармакокінетичні властивості.
Хвороба Віллебранда
Фактор Віллебранда (із концентрату) є звичайною складовою плазми крові людини і діє подібно ендогенному фактору Віллебранда.
На основі мета-аналізу трьох фармакокінетичних досліджень за участю 24 пацієнтів, що підлягали оцінці, із хворобою Віллебранда (фВ) всіх типів, отримані наступні результати.
VWD всіх типів
VWD тип 1
VWD тип 2
VWD тип 3
Параметр
n
Серед.
знач.
SD
Мін. Макс.
n
Серед.
знач.
SD
Мін. Mакс.
n
Серед.
знач.
SD
Мін.
Макс.
N
Серед.
знач.
SD
Мін. Mакс.
Відновлен. (%/МО/кг)
24
1,56
0,48
0,90 2,93
2
1,19
0,07
1,14 1,24
5
1,83
0,86
0,98
2,93
17
1,52
0,32
0,90 2,24
AUC (0-інф) (г*%)
23
1981
960
593 4831
2
2062
510
1701 2423
5
2971
1383
1511
4831
16
1662
622
593 2606
T 1/2 (г)
24
23,3
12,6
7,4 58,4
2
39,7
18,3
26,7 52,7
5
34,9
16
17,5
58,4
17
18
6,2
7,4 30,5
MRT (г)
24
33,1
19
10,1 89,7
2
53,6
25,9
35,3 71,9
5
53,5
24,6
27,8
89,7
17
24,7
8,5
10,1 37,7
Кліренс (мл/г/кг)
24
3,29
1,67
0,91 7,41
2
2,66
0,85
2,06 3,27
5
1,95
1,02
0,91
3,31
17
3,76
1,69
1,83 7,41
Скорочення: VWD – хвороба Віллебранда; SD - стандартне відхилення; AUC – площа під кривою; MRT – середній час утримання препарату в організмі.
Гемофілія А
Фактор VIII (із концентрату) є звичайною складовою плазми крові людини і діє як ендогенний фактор VIII. Після введення препарату приблизно від двох третіх до трьох четвертих фактора VIII залишається в кровообігу. Рівень фактора VIII:C, досягнутий в плазмі, повинен становити 80 – 120 % від очікуваного фактора VIII:C.
Фактор VIII:C знижується за допомогою двохфазного експоненційного розпаду. На початковій фазі відбувається розподіл між інтраваскулярним та іншими середовищами (рідинами організму) з періодом напіввиведення із плазми від 3 до 6 годин. В наступній, повільнішій фазі, період напіввиведення коливається від 8 до 18 годин, і складає в середньому 15 годин. Це відповідає дійсному біологічному періоду напіввиведення.
В одному клінічному дослідженні у 12 пацієнтів (хромогенний аналіз, визначення за допомогою подвійних вимірювань) були отримані наступні результати:
Параметр
Початковий візит
Візит через 6 місяців
Середнє значення показник
SD
Середнє значенняпоказник значення
SD
Відновлення %/МО/кг
FVIII:C 2,27
1,20
FVIII:C 2,26
1,19
AUC norm % * г/МО/кг
FVIII:C 31,3
7,31
FVIII:C 33,8
10,9
Період напіввиведення (г)
FVIII:C 11,2
2,85
FVIII:C 11,8
3,37
MRT (г)
FVIII:C 15,3
3,5
FVIII:C 16,3
4,6
Кліренс мл/г/кг
FVIII:C 3,37
0,86
FVIII:C 3,24
1,04
Скорочення: AUC – площа під кривою; MRT – середній час утримання препарату в організмі; SD – стандартне відхилення
Дані доклінічних досліджень безпеки
Фактор VIII та фактор Віллебранда (фВ) у препараті ВІЛАТЕ є звичайними складовими плазми крові людини і діють як ендогенні фактор VIII/фактор Віллебранда.
Звичайне дослідження безпеки цих складових у лабораторних тварин не додає корисної інформації до існуючого клінічного досвіду і, отже, недоцільне.
Показання для застосування.
Хвороба Віллебранда (VWD)
Профілактика та лікування кровотеч, в тому числі при хірургічних втручаннях, при хворобі Віллебранда (VWD), коли лікування одним тільки десмопресином (DDAVP) є неефективним або протипоказаним.
Гемофілія А
Лікування та профілактика кровотеч у пацієнтів із гемофілією А (вроджений дефіцит фактора VIII).
Спосіб застосування і дози.
Лікування слід розпочинати під наглядом лікаря, який має досвід лікування коагуляційних порушень. Препарат призначений для одноразового використання, слід вводити весь вміст флакону. Якщо у флаконі залишиться будь-яка кількість препарату, її треба знищити відповідно до місцевих вимог.
Хвороба Віллебранда
Співвідношення між фактором VIII:C і фВ:RСo складає 1:1. Як правило, кожне введення 1 МО/кг маси тіла фактора VIII:C і фВ:RСo підвищує рівень активності відповідного білка у плазмі в середньому на 1,5 – 2%. Звичайно, доза препарату ВІЛАТЕ, необхідна для досягнення адекватного гемостазу, складає приблизно 20-50 МО/кг маси тіла. Це підвищить рівень фактора VIII:C та фВ:RСo у пацієнтів приблизно на 30-100%.
Може знадобитися введення препарату ВІЛАТЕ у початковій дозі 50-80 МО/кг маси тіла, особливо у пацієнтів із хворобою Віллебранда типу 3, коли підтримання відповідних рівнів у плазмі може вимагати більш високих доз, ніж при інших типах хвороби Віллебранда.
Профілактика кровотечі у випадку хірургічного втручання або серйозної травми.
Для профілактики кровотеч при хірургічному втручанні, препарат ВІЛАТЕ слід вводити за 1-2 години перед початком хірургічного втручання. Повинні бути досягнуті рівні фВ:RCo ≥ 60 МО/дл (≥ 60%) та рівні фактора VIII:C ≥ 40 МО/дл (≥ 40%).
Відповідну дозу необхідно повторно застосовувати кожні 12-24 години лікування. Доза і тривалість лікування залежать від клінічного стану пацієнта, типу і тяжкості кровотечі, а також рівнів фактора VIII:C і фВ:RCo.
У пацієнтів, які отримують препарати фактора Віллебранда, що містять фактор VIII, потрібно контролювати рівні фактора VIII:C у плазмі для визначення стабільних надмірних плазмових рівнів фактора VIII:C, які можуть підвищити ризик тромботичних подій, особливо у пацієнтів з відомими клінічними або лабораторними факторами ризику.
У випадку спостереження надмірних рівнів фактора VIII:C в плазмі, слід розглянути доцільність зменшення доз і/або подовження інтервалу між введенням доз, або використання препарату фактора Віллебранда, що містить низький рівень фактора VIII.
Профілактика.
Для тривалої профілактики кровотеч у пацієнтів із хворобою Віллебранда, препарат ВІЛАТЕ у дозах 20-40 МО/кг маси тіла слід вводити 2 або 3 рази на тиждень. У деяких випадках, наприклад, у пацієнтів із шлунково-кишковими кровотечами, можуть знадобитися більш високі дози.
Гемофілія A
Дозування та тривалість замісної терапії залежать від ступеня дефіциту фактора VIII, від локалізації та тяжкості кровотечі, а також від клінічного стану пацієнта.
Кількість введених одиниць фактора VIII виражається в Міжнародних Одиницях (МО), які визначені діючим стандартом Всесвітньої Організації Охорони Здоров’я для препаратів фактора VIII. Активність фактора VIII в плазмі виражається або у відсотках (відносно нормального рівня фактора у плазмі крові людини), або в МО (відповідно Міжнародного Стандарту для фактора VIII в плазмі).
1 МО активності фактора VIII еквівалентна кількості фактора VIII в 1 мл нормальної плазми крові людини.
Розрахунок необхідної дози фактора VIII базується на емпіричному визначенні, що введення фактораVIII:C у дозі 1 МО на 1 кг маси тіла підвищує рівень у плазмі на 1,5 – 2 %. Необхідна доза визначається за наступною формулою:
Потрібна кількість МО = Маса тіла (кг) ´ бажане підвищення фактора VIII (%) (МО/дл) ´ 0,5 МО/кг
Кількість препарату, яку необхідно вводити, та частота введення повинні завжди бути орієнтовані на клінічну ефективність у кожному конкретному випадку.
У випадку наведених нижче геморагічних подій, активність фактора VIII не повинна опускатися нижче заданого рівня активності плазми крові (у % від нормальної або МО/дл) у відповідний період. Наступну таблицю можна використати для визначення доз при виникненні кровотеч та хірургічному втручанні.
Схема лікування при кровотечах і хірургічних втручаннях
Ступінь кровотечі / Тип хірургічної процедури
Необхідний рівень фактора VIII (%)
(МО/дл)
Частота введення доз (години) / Тривалість терапії (дні)
Кровотеча
Помірні кровотечі:
Початковий гемартроз, кровотеча у м’язах або кровотеча з ротової порожнини
20 - 40
Повторювати кожні 12 – 24 години.
Щонайменше протягом 1 доби до припинення кровотечі, що визначено за усуненням відчуття болю або загоєнням.
Більш розповсюджені кровотечі:
гемартроз, кровотеча у м’язах або гематома
30 - 60
Повторювати інфузію кожні
12 – 24 години протягом 3 – 4 днів або більше, доки не будуть усунені біль та обмеження руху.
Кровотечі, що загрожують життю
60 - 100
Повторювати інфузію кожні
8 – 24 години до зникнення загрози.
Хірургічне втручання
Мале,
включаючи видалення зуба
30 - 60
Кожні 24 години, щонайменше протягом 1 доби до досягнення загоєння.
Велике
80 – 100
(до- та післяопераційне введення)
Повторювати інфузію кожні
8 – 24 години до адекватного загоєння рани, потім продовжити лікування, щонайменше, ще 7 днів, підтримуючи активність фактора VIII на рівні 30 % - 60 % (МО/дл).
Профілактика.
Для довгострокової профілактики кровотеч у пацієнтів із тяжкою гемофілією А, слід вводити препарат ВІЛАТЕ у дозах від 20 до 40 МО/кг маси тіла з інтервалом 2 - 3 дні. У деяких випадках, особливо у молодших за віком пацієнтів, можуть знадобитися більш короткі інтервали між введенням препарату або більш високі дози.
Безперервна інфузія.
Перед хірургічним втручанням необхідно провести фармакокінетичний аналіз, щоб оцінити кліренс. Початкову швидкість введення препарату можна розрахувати таким чином:
Швидкість введення препарату (МО/кг/год) = кліренс (мл/кг/год) ´ бажаний рівень стійкого стану (МО/мл)
Після перших 24 годин постійної інфузії, необхідно знову кожен день підраховувати кліренс, використовуючи рівняння стійкого стану з виміряним рівнем і відомою швидкістю введення препарату.
Протягом курсу лікування рекомендується проводити відповідне визначення рівнів фактора VIII:C для встановлення потрібної дози та частоти повторних інфузій. Зокрема, у випадку великих хірургічних втручань обов’язково проводити ретельний контроль замісної терапії за допомогою коагуляційного аналізу (фактор VIII:C). Відповідь на лікування фактором VIII може різнитися поміж окремих пацієнтів, досягаючи різних рівнів відновлення in vivo та демонструючи різні періоди напіввиведення.
У пацієнтів слід контролювати появу нейтралізуючих антитіл фактора VIII (інгібіторів). Якщо очікувані рівні активності фактора VIII у плазмі не досягаються або якщо відповідна доза не контролює кровотечу, слід провести аналіз для визначення присутності інгібітора фактора VIII. У пацієнтів з високими рівнями інгібітора, терапія фактором VIII може бути неефективною і тому необхідно розглянути інші можливі методи лікування. Лікування таких пацієнтів повинні проводити лікарі, які мають досвід ведення пацієнтів з порушеннями гемостазу.
Спосіб застосування
Швидкість ін’єкції або інфузії не повинна перевищувати 2-3 мл на хвилину.
Правила щодо розведення:
Порошок та розчинник у закритих флаконах нагріти до кімнатної температури. Таку температуру необхідно підтримувати під час розведення. Якщо для нагрівання використовують водяну баню, слід бути обережними, щоб уникати контакту води з гумовими пробками (без латексу) або ковпачками флаконів. Температура водяної бані повинна бути не вище 37°С. Зняти ковпачки з флакону, що містить порошок, та з флакону, що містить розчинник, а гумові пробки для дезінфекції протерти тампонами, змоченими спиртом. Зняти захисний ковпачок з короткого кінця двосторонньої голки, переконавшись у тому, що Ви не доторкнулися до її відкритого кінця. Потім проколоти центр гумової пробки флакону з розчинником за допомогою вертикально направленої голки. Для того, щоб повністю видалити рідину із флакону з розчинником, голку необхідно ввести в гумову пробку таким чином, щоб вона увійшла в пробку і її було видно у флаконі. Зняти захисний ковпачок з іншого, довгого кінця двосторонньої голки, впевнившись в тому, що Ви не доторкнулися до відкритого кінця голки. Тримаючи флакон з розчинником догори дном над вертикально розташованим флаконом з порошком, швидко проколіть голкою центр гумової пробки флакону з концетратом. Вакуум усередині флакона з порошком втягне розчинник. Вийняти двосторонню голку з порожнім флаконом для розчинника із флакона з порошком, потім повільно повертайте флакон до тих пір, поки концентрат повністю не розчиниться. ВІЛАТЕ розчиняється швидко при кімнатній температурі до прозорого або трохи опалесцентного розчину. Якщо концентрат не розчиниться повністю або утвориться агрегат, препарат не можна застосовувати.
Правила щодо введення ін’єкції:
Як запобіжний захід, пацієнтам слід поміряти частоту пульсу до введення та під час введення фактора VIII. Якщо відмічається підвищення частоти пульсу, слід зменшити швидкість або припинити введення.
Після того, як порошок розвели вище вказаним способом, зняти захисний ковпачок з фільтрувальної голки і проколоти гумову пробку флакона з концентратом. Зняти ковпачок з фільтрувальної голки та приєднати її до шприца. Перевернути флакон з прикріпленим шприцом догори дном і набрати розчин у шприц. Продезінфікувати намічене місце ін’єкції тампоном, змоченим спиртом. Зняти фільтрувальну голку зі шприца і натомість приєднати голку для інфузії (у вигляді метелика). Ввести розчин внутрішньовенно повільно, зі швидкістю 2 – 3 мл/хвилину.
Будь-який невикористаний препарат або відходи матеріалів необхідно утилізувати відповідно до місцевих вимог.
Побічна дія.
Гіперчутливість або алергічні реакції (які можуть включати ангіоневротичний набряк, печіння або поколювання в місці інфузії, озноб, гіперемію, генералізовану кропив’янку, головний біль, висип, гіпотензію, летаргію, нудоту, занепокоєння, тахікардію, стиснення в грудях, дзвін у вухах, блювання, свистяче дихання) спостерігаються нечасто, але в деяких випадках можуть прогресувати до тяжкої анафілаксії (включаючи шок). Рідко спостерігається лихоманка.
Прояви побічної дії визначені за частотою:
Нечасто (> 1/1000,
Рідко (>1/10000,
Дуже рідко (