діюча речовина: vemurafenib;
1 таблетка містить вемурафенібу 240 мг у вигляді ко-преципітату вемурафенібу і гіпромелози ацетату сукцинату (у співвідношені 3:7);
допоміжні речовини: кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза, магнію стеарат; оболонка таблетки: спирт полівініловий, титану діоксид (E 171), макрогол 3350, тальк, заліза оксид червоний (E 172).
Лікарська форма:
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази.
Монотерапія неоперабельної або метастатичної меланоми, в клітинах якої виявлено мутацію BRAF V600.
Підвищена чутливість до вемурафенібу та інших компонентів препарату.
Лікування вемурафенібом слід розпочинати та проводити під контролем кваліфікованого лікаря, який має досвід призначення протипухлинних лікарських засобів.
Перед початком прийому препарату Зелбораф® необхідно підтвердити наявність мутації BRAF V600 у клітинах пухлини, використовуючи валідований метод дослідження (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).
Рекомендована доза вемурафенібу становить 960 мг (4 таблетки по 240 мг) двічі на добу; добова доза - 1920 мг. Вемурафеніб можна приймати разом з їжею або без їжі, але слід уникати приймати послідовно обидві денні дози натщесерце (див. розділ «Фармакокінетика»).
Вемурафеніб призначений для орального застосування. Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи водою, не слід розжовувати або розламувати.
Тривалість лікування
Терапію вемурафенібом рекомендується продовжувати до початку прогресування хвороби або появи неприйнятих ознак токсичності (див. таблиці 2 і 3).
Пропущені дози
Якщо прийом чергової дози пропущено, її можна прийняти пізніше для підтримування режиму дозування двічі на добу, однак інтервал між прийомом пропущеної дози і прийомом наступної дози має становити не менше 4 годин. Не слід приймати обидві дози препарату одночасно.
Блювання
При виникненні блювання після прийому вемурафенібу не слід приймати додаткову дозу препарату Зелбораф®, однак лікування слід продовжувати за звичайною схемою.
Корекція дози
Якщо з’явилися побічні реакції або подовжився інтервал QTс, може бути потрібним зниження дози препарату, тимчасове припинення лікування та/або остаточне припинення застосування вемурафенібу (див. таблиці 2 і 3).
Не слід зменшувати дозу препарату нижче 480 мг двічі на добу.
При плоскоклітинній карциномі шкіри змінювати дозу препарату або переривати його прийом не рекомендується.
Таблиця 2. Корекція дози відповідно до ступеня тяжкості побічних реакцій
Ступінь тяжкості небажаних явищ (СТС-АЕ)* | Рекомендована корекція дози вемурафенібу |
Ступінь І або ІІ (переносимі) | Продовжувати лікування у дозі 960 мг двічі на добу. |
Ступінь ІІ (непереносимі) або ІІІ | |
Перша поява будь-якого небажаного явища 2 або 3 ступеня | Перервати лікування до зменшення ступеня тяжкості небажаних явищ до 0-1. Відновити лікування у дозі 720 мг двічі на добу (або у дозі 480 мг двічі на добу, якщо доза вже зменшувалася). |
Друга поява будь-якого небажаного явища ІІ або ІІІ ступеня або персистування після тимчасового припинення лікування | Перервати лікування до зменшення ступеня тяжкості небажаних явищ до 0-1. Відновити лікування у дозі 480 мг двічі на добу (або відмінити препарат назавжди, якщо доза вже зменшувалася до 480 мг двічі на добу). |
Третя поява будь-якого небажаного явища ІІ або ІІІ ступеня або персистування після зниження дози вдруге | Припинити прийом препарату назавжди. |
Ступінь ІV | |
Перша поява будь-якого небажаного явища IV ступеня | Припинити прийом препарату назавжди або перервати лікування до зменшення ступеня тяжкості небажаних явищ до 0-1. Поновити лікування у дозі 480 мг двічі на добу (або відмінити препарат назавжди, якщо доза вже зменшувалася до 480 мг двічі на добу). |
Друга поява будь-якого небажаного явища IV ступеня або персистування будь-якого небажаного явища 4 ступеня після зниження дози вперше | Припинити прийом препарату назавжди. |
* Інтенсивність клінічних небажаних явищ за Загальною термінологією критеріїв небажаних явищ версії 4,0 (СТС-АЕ).
Залежне від експозиції подовження інтервалу QT спостерігалося у неконтрольованому, відкритому дослідженні фази ІІ у пацієнтів з метастатичною меланомою, які вже раніше отримували лікування. Корекція подовження інтервалу QT може вимагати спеціальних заходів контролю (див. розділ «Особливості застосування»).
Таблиця 3. Корекція дози відповідно до подовження інтервалу QT
Значення QTс | Рекомендована корекція дози вемурафенібу |
Початкове значення інтервалу QTc > 500 мс | Лікування не рекомендується. |
Збільшення інтервалу QTc відповідає обом значенням: > 500 мс і зміна на > 60 мс у порівнянні зі значенням до лікування | Припинити прийом препарату назавжди. |
1-й епізод збільшення інтервалу QTc > 500 мс під час лікування і зміна значення у порівнянні зі значенням до лікування залишається < 60 мс | Тимчасово перервати лікування до зменшення інтервалу QTc менше 500 мс. Див. заходи моніторингу у розділі «Особливості застосування». Відновити прийом препарату у дозі 720 мг двічі на добу (або у дозі 480 мг двічі на добу, якщо дозу вже зменшували). |
2-й епізод збільшення інтервалу QTc > 500 мс під час лікування і зміна значення порівняно зі значенням до лікування залишається < 60 мс | Тимчасово перервати лікування до зменшення інтервалу QTc менше 500 мс. Див. заходи моніторингу у розділі «Особливості застосування». Відновити прийом препарату у дозі 480 мг двічі на добу (або відмінити препарат назавжди, якщо дозу вже зменшували до 480мг двічі на добу). |
3-й епізод збільшення інтервалу QTc > 500 мс під час лікування і зміна значення у порівнянні зі значенням до лікування залишається < 60 мс | Припинити прийом препарату назавжди. |
Спеціальні рекомендації з дозування
Пацієнти літнього віку: пацієнтам віком ≥ 65 років спеціальна корекція дози не потрібна.
Порушення функції нирок: існують обмежені дані щодо застосування препарату пацієнтам з нирковою недостатністю. Ризик збільшення експозиції у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю не може бути виключено. Слід ретельно спостерігати за пацієнтами з тяжкою нирковою недостатністю (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).
Порушення функції печінки: існують обмежені дані щодо застосування препарату пацієнтам з печінковою недостатністю. Оскільки вемурафеніб виводиться через печінку, у пацієнтів з помірною або тяжкою печінковою недостатністю може спостерігатися підвищена експозиція, тому слід ретельно спостерігати за такими пацієнтами (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).
Пацієнти неєвропеоїдної раси:безпеку та ефективність не встановлено. Дані відсутні.
Діти.
Безпека та ефективність вемурафенібу у дітей до 18 років не встановлені. Наявні на даний час дані зазначені у розділах «Побічні реакції» та «Фармакокінетика», проте ніяких рекомендацій щодо дозування не може бути надано.
Найчастішими побічними реакціями будь-якого ступеня (> 30 %), про які повідомлялося при застосуванні вемурафенібу, є артралгія, слабкість, висипи, реакція фоточутливості, алопеція,
нудота, діарея, головний біль, свербіж, блювання, папілома шкіри та гіперкератоз. Найчастішими побічними реакціями 3 ступеня (≥ 5 %) були плоскоклітинний рак шкіри, кератоакантома, висип, артралгія та збільшення рівня гамма-глутамілтрансферази (ГГТ). Плоскоклітинний рак шкіри найчастіше лікували методом локального видалення.
Побічні реакції у пацієнтів з меланомою подані за класами систем органів згідно з термінологією Медичного словника нормативно-правової діяльності MedDRA і класифіковані за частотою та ступенем тяжкості таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥1/100 і < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 і < 1/100), рідко (≥ 1/10000 і < 1/1000), дуже рідко (<1/10000).
Побічні реакції на препарат були зареєстровані у 468 пацієнтів у двох клінічних дослідженнях: рандомізоване відкрите дослідження фази ІІІ з участю дорослих пацієнтів з нерезектабельною меланомою або меланомою IV стадії і наявністю мутації BRAF V600 та дослідження з однією групою фази ІІ у пацієнтів з меланомою IV стадії та наявністю мутації BRAF V600, у яких щонайменше один курс попередньої системної терапії був неефективним. Крім того, повідомлялося про побічні реакції, які були отримані зі звітів з безпеки усіх клінічних досліджень та постмаркетингових джерел. Нижченаведені побічні реакції найчастіше спостерігали у клінічних дослідженнях фази ІІ і ІІІ. Для оцінки токсичності вемурафенібу використовувалися критерії NCI CTCAE, версія 4.0 (загальні критерії токсичності). У кожній групі побічні реакції зазначені у порядку зменшення тяжкості.
Побічні реакції, що виникли у пацієнтів, які отримували лікування вемурафенібому дослідженнях II або III фази, а також події, інформація про які отримана зі звітів з безпеки за даними усіх досліджень(1) і джерел постмаркетингового застосування препарату(2)
Інфекції та інвазії:часто - фолікуліт.
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): дуже часто - плоскоклітинна карцинома шкіри(d), кератоакантома, себорейний кератоз, папілома шкіри; часто - базально-клітинна карцинома, нова первинна меланома(3); нечасто - плоскоклітинна карцинома нешкірної локалізації(1)(3); рідко - прогресування існуючої хронічної мієломоноцитарної лейкемії (2)(4), аденокарцинома підшлункової залози(5).
З боку крові та лімфатичної системи: часто - нейтропенія.
З боку імунної системи: рідко - саркоїдоз(1)(2)(j).
З боку обміну речовин, метаболізму: дуже часто - зниження апетиту.
З боку нервової системи: дуже часто - головний біль, порушення смаку, запаморочення; часто - параліч сьомої пари черепно-мозкових нервів, периферична нейропатія.
З боку органів зору:часто - увеїт; нечасто - оклюзія вени сітківки, іридоцикліт.
З боку судин: часто - васкуліт.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто - кашель.
Порушення з боку травної системи: дуже часто - діарея, блювання, нудота, запор; нечасто - панкреатит(2).
З боку печінки і жовчовивідних шляхів: нечасто - ураження печінки(1)(2)(g).
З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часто - реакція фоточутливості, актинічний кератоз, висип, макуло-папульозний висип, свербіж, гіперкератоз, еритема, алопеція, сухість шкіри, сонячний опік, синдром долонно-підошовної еритродизестезії; часто - папульозний висип, панікуліт (у т. ч. вузлова еритема); нечасто - фолікулярний кератоз, токсичний епідермальний некроліз(e), синдром Стівенса-Джонсона(f); рідко - медикаментозний висип з еозинофілією і системним ураженням (DRESS-синдром)(1)(2).
З боку скелетно-м’язової та сполучної тканини: дуже часто - артралгія, міалгія, біль у кінцівках, скелетно-м’язовий біль, біль у спині; часто - артрит; нечасто - підошовний фасціальний фіброматоз(1)(2), контрактура Дюпюїтрена(1)(2).
З боку нирок і сечовидільної системи: рідко - гострий інтерстиціальний нефрит(1)(2)(h), гострий тубулярний некроз(1)(2)(h).
Загальні розлади: дуже часто - слабкість, гіпертермія, периферичний набряк, астенія.
Дослідження: часто - підвищення рівня АЛТ(с), підвищення рівня АСТ (c), підвищення рівня лужної фосфатази(с), підвищення рівня ГГТ (c), підвищення рівня білірубіну(с), зниження маси тіла, подовження інтервалу QT, підвищення рівня креатиніну в крові(1)(2)(h).
Травми, отруєння та ускладнення процедур: часто - посилення токсичної дії іонізуючого випромінювання(1) (2) (i).
(1) явища зі звітів з безпеки всіх досліджень.
(2) явища з джерел постмаркетингового застосування.
(3) причинно-наслідковий зв’язок між застосуванням лікарського засобу і побічним явищем вважають щонайменше можливим.
(4) прогресування вже існуючого хронічного мієломоноцитарного лейкозу з мутацією NRAS.
(5) прогресування вже існуючої аденокарциноми підшлункової залози з мутацією KRAS.
Окремі побічні реакції
(с) Підвищення рівня печінкових ферментів.Наведені зміни рівнів печінкових ферментів спостерігали у клінічному дослідженні фази ІІІ стосуються частини пацієнтів, у яких відбулися зміни від початкового рівня до ступеня III або IV: дуже часто - підвищення рівня ГГТ; часто - підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня лужної фосфатази, підвищення рівня білірубіну; нечасто - підвищення рівня АСТ.
У III фазі клінічних досліджень спостерігали зміни рівнів печінкових ферментів від початкового до III або IV ступенів тяжкості, де рівень ГГТ підвищувався у 11,5 % хворих, рівень лужної фосфатази - у 2,9% хворих та рівень білірубіну - у 1,9 % хворих.
Не спостерігалося підвищення рівня АЛТ, лужної фосфатази або білірубіну до IV ступеня тяжкості.
(g) Ураження печінки
На основі критеріїв медикаментозно-індукованих уражень печінки, розроблених міжнародною експертною робочою групою лікарів та науковців, ураження печінки було визначено одним з нижчевказаних параметрів патологічних змін лабораторних показників:
·≥ 5 × верхньої межі норми (ВМН) АЛТ
·≥ 2 × ВМН лужної фосфатази (якщо немає іншої причини підвищення рівня лужної фосфотази)
·≥ 3 × ВМН АЛТ з одночасним підвищенням концентрації білірубіну > 2 × ВМН
(d) Плоскоклітинна карцинома шкіри
Частота випадків появи плоскоклітинної карциноми шкіри у пацієнтів, які отримували препарат Зелбораф® у різних дослідженнях, становила близько 20 %. У більшості випадків після аналізу зразків тканин, виконаного в незалежній центральній дерматологічній лабораторії, утворення були класифіковані як кератоакантома або змішана кератоакантома (52 %). Серед новоутворень, класифікованих як «інші» (43 %), переважали доброякісні ураження шкіри (наприклад, звичайна бородавка, актинічний кератоз, доброякісний кератоз, кіста/доброякісна кіста). Плоскоклітинна карцинома шкіри, як правило, розвивалася на початковому етапі терапії, медіана часу до першої появи становила 7-8 тижнів. Приблизно у 33 % пацієнтів, у яких була діагностована плоскоклітинна карцинома шкіри, спостерігалися рецидиви карциноми, медіана часу до повторної появи плоскоклітинної карциноми шкіри становила 6 тижнів. В описаних випадках лікування плоскоклітинної карциноми шкіри, як правило, було хірургічним. Після хірургічного видалення пухлини пацієнти могли продовжувати прийом препарату без корекції дози (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).
Плоскоклітинна карцинома нешкірної локалізації
У пацієнтів, залучених у клінічні дослідження застосування вемурафенібу, спостерігали випадки плоскоклітинної карциноми, що не були локалізовані на шкірі. Дії щодо цієї патології описані у розділі «Особливості застосування».
Нова первинна меланома
У клінічних дослідженнях повідомлялося про нову первинну меланому. В описаних випадках лікування було хірургічним. Після хірургічного видалення пухлини пацієнти могли продовжувати прийом препарату без необхідності у корекції дози. Слід проводити моніторинг на предмет уражень шкіри (див. розділ «Особливості застосування»).
(і) Посилення токсичної дії іонізуючого випромінювання
Повідомлялося про випадки місцевої запальної реакції в раніше опроміненій ділянці, променеве ураження шкіри, променевий пневмоніт, променевий езофагіт, променевий проктит, променевий гепатит, променевий цистит і променевий некроз.
У клінічному дослідженні III фази (MO25515, N = 3219) повідомляли про вищу частоту посилення токсичної дії іонізуючого випромінювання при застосуванні пацієнтам, які отримували вемурафеніб, променевої терапії до та під час терапії вемурафенібом (9,1 %), порівняно з пацієнтами, які отримували променеву терапію та вемурафеніб одночасно (5,2 %), або з пацієнтами, яким променева терапія проводилась до терапії вемурафенібом (1,5 %).
(e) Реакції гіперчутливості
Повідомлялося про серйозні реакції гіперчутливості, включаючи анафілактичну реакцію, пов’язані із застосуванням вемурафенібу. Серед серйозних реакцій гіперчутливості спостерігалися синдром Стівенса-Джонсона, генералізований висип, озноб, еритема, гіпотензія. При виникненні тяжких реакцій гіперчутливості лікування вемурафенібом слід відмінити назавжди (див. розділ «Особливості застосування»).
(f) Реакції з боку шкіри
Про тяжкі реакції з боку шкіри повідомлялося у пацієнтів, які отримували вемурафеніб, включаючи рідко випадки синдрому Стівенса-Джонсона і токсичного епідермального некролізу в пілотному клінічному дослідженні. При виникненні тяжких реакцій з боку шкіри лікування вемурафенібом слід відмінити назавжди.
Подовження інтервалу QT
Централізований аналіз параметрів ЕКГ, зареєстрованих у ході відкритого неконтрольованого субдослідження інтервалу QT фази II з участю 132 пацієнтів, які отримували препарат Зелбораф® у дозі 960 мг двічі на добу (NP22657), виявив збільшення коригованого інтервалу QT, що залежало від тривалості прийому препарату. Середнє збільшення коригованого інтервалу QT після першого місяця прийому препарату стабільно становило від 12 до 15 мс, найбільш виражене середнє збільшення коригованого інтервалу QT (15,1 мс; верхня межа 95 % довірчого інтервалу: 17,7 мс) спостерігалося протягом перших 6 місяців терапії (n = 90 пацієнтів). У двох пацієнтів (1,5 %) на тлі застосування препарату абсолютне значення коригованого інтервалу QT становило більше 500 мс (ступінь ІІІ згідно з Загальними критеріями токсичності небажаних явищ), і лише в одного пацієнта (0,8 %) збільшення коригованого інтервалу QT порівняно з початковим значенням становило більше 60 мс (див. розділ «Особливості застосування»).
(h) Гостре ураження нирок
При застосуванні вемурафенібу повідомлялося про випадки ниркової токсичності, яка варіювала від підвищення рівня креатиніну до гострого інтерстиціального нефриту і гострого тубулярного некрозу, деякі з них спостерігалися на тлі явищ дегідратації. Підвищення рівня креатиніну в сироватці крові були переважно від легкого ступеня (>1-1,5 × ВМН) до помірного ступеня (>1,5-3 × ВМН) і, відповідно спостережень, мали оборотний характер (див. таблицю 4).
Taблиця 4. Зміни рівня креатиніну від початкового рівня у дослідженні III фази+
Вемурафеніб (%) | Дакарбазин (%) | |
Зміни від початкового рівня ³ І ступеня до будь-якого ступеня | 27,9 | 6,1 |
Зміни від початкового рівня ³ І ступеня до ІІІступеня або вище | 1,2 | 1,1 |
| 0,3 | 0,4 |
| 0,9 | 0,8 |
Taблиця 5: Випадки гострого ураження нирок у дослідженні III фази
Вемурафеніб (%) | Дакарбазин (%) | |
Випадки гострого ураження нирок* | 10,0 | 1,4 |
Випадки гострого ураження нирок, пов’язаного з явищами дегідратації | 5,5 | 1,0 |
Дозу модифіковано у зв’язку з гострим ураженням нирок | 2,1 | 0 |
Дані у відсотках відображають випадки із загальної кількості пацієнтів, які зазнали впливу кожного лікарського засобу.
* Включає гостре ураження нирок, порушення функції нирок і лабораторні зміни, що вказують на гостре ураження нирок.
(j) Саркоїдоз
У пацієнтів, які отримували лікування вемурафенібом, повідомляли про випадки саркоїдозу, здебільшого з ураженням шкіри, легень та очей. У більшості випадків терапію вемурафенібом продовжували, при цьому саркоїдоз або зникав, або персистував.
Пацієнти особливих груп
Пацієнти літнього віку
У дослідженні ІІІ фази 94 (28 %) із 336 пацієнтів із нерезектабельною або метастатичною меланомою, які отримували лікування вемурафенібом, були віком ≥ 65 років. Пацієнти літнього віку (≥ 65 років) мають вищу імовірність розвитку побічних реакцій, у тому числі плоскоклітинної карциноми шкіри, зниження апетиту і кардіальних розладів.
Гендерна різниця
У ході клінічних досліджень вемурафенібу нижчезазначені побічні реакції ІІІ ступеня тяжкості реєструвалися частіше у жінок: висип, артралгія і фоточутливість.
Діти.
Безпека вемурафенібу у дітей і підлітків не встановлена. У клінічних дослідженнях із шістьма пацієнтами підліткового віку нових повідомлень з безпеки не було отримано.
Специфічного антидоту, який можна було б застосовувати у випадках передозування препаратом Зелбораф®, немає. У разі появи побічних реакцій необхідно призначити симптоматичне лікування. Дозолімітуючими токсичними ефектами для вемурафенібу є шкірний висип зі свербежем та втомлюваність. У клінічних дослідженнях вемурафенібу випадки передозування не були зареєстровані. У випадку підозри на передозування слід припинити застосування вемурафенібу і призначити підтримуючу терапію.
3 роки.
Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі не вище 30 ºС в оригінальній упаковці в захищеному від вологи місці.
8 таблеток у блістері, 7 блістерів у картонній упаковці.
За рецептом.