Брилинта

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

БРИЛІНТА

(BRILINTAтм)

Склад:

діюча речовина: ticagrelor;

1 таблетка містить тикагрелору 90 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), кальцію гідрофосфат , натрію крохмальгліколят (тип А), гідроксипропілцелюлоза, магнію стеарат, гіпромелоза 2910, титану діоксид (Е 171), тальк, поліетиленгліколь 400, заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичний засіб. Інгібітори агрегації тромбоцитів, окрім гепарину. Код АТС B01A C24.

Клінічні характеристики.

Показання.

Одночасне застосування з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) для попередження атеротромботичних подій у дорослих пацієнтів із гострим коронарним синдромом (нестабільною стенокардією, інфарктом міокарда без підвищення сегмента ST або інфарктом міокарда з підвищенням сегмента ST); у тому числі у пацієнтів, яким проводили медикаментозне лікування, черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ) чи аорто-коронарне шунтування (АКШ).

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якої допоміжної речовини.

Активна патологічна кровотеча.

Наявність в анамнезі внутрішньочерепної кровотечі.

Помірна та тяжка печінкова недостатність.

Супутнє застосування тикагрелору із потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад кетоконазолом, кларитроміцином, нефазодоном, ритонавіром та атазанавіром).

Вагітність та період годування груддю.

Дитячий вік.

Спосіб застосування та дози.

Спосіб застосування

Препарат призначений для перорального застосування. Брилінту можна приймати незалежно від прийому їжі.

Дозування

Лікування препаратом Брилінта потрібно розпочинати із разової навантажувальної дози 180 мг (дві таблетки по 90 мг) та надалі приймати по 90 мг двічі на добу.

Пацієнти, які приймають Брилінту, повинні щоденно приймати АСК, якщо немає особливих протипоказань. Після початкової дози АСК Брилінту слід застосовувати з підтримуючою дозою АСК 75-150 мг.

Не перевищувати максимальну добову дозу 180 мг.

Рекомендована тривалість лікування становить до 12 місяців, якщо немає клінічних показань до припинення застосування Брилінти. Досвід застосування препарату протягом більше 12 місяців обмежений.

У пацієнтів із гострим коронарним синдромом (ГКС) передчасне припинення будь-якої антитромбоцитарної терапії, включаючи препарат Брилінта, може призвести до зростання ризику серцево-судинної смерті або інфаркту міокарда внаслідок основного захворювання пацієнта. Тому слід уникати передчасного припинення лікування.

Також слід уникати пропусків прийому препарату. Пацієнт, який пропустив прийом однієї дози Брилінти, повинен прийняти лише одну таблетку 90 мг (наступну дозу) у призначений час.

Пацієнтів, які приймають клопідогрел, за необхідності можна переводити безпосередньо на прийом препарату Брилінта. Переведення з празугрелу на Брилінту не вивчалося.

Пацієнти особливих груп

Пацієнти літнього віку

Корекція дози пацієнтам літнього віку не потрібна.

Ниркова недостатність

Корекція дози пацієнтам з нирковою недостатністю не потрібна. Даних щодо застосування препарату пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, немає, тому таким пацієнтам Брилінту приймати не рекомендують.

Печінкова недостатність

Корекція дози пацієнтам з печінковою недостатністю легкого ступеня не потрібна. Застосування Брилінти у пацієнтів із помірною або тяжкою печінковою недостатністю не досліджувалося; тому застосування препарату таким пацієнтам протипоказане.

Побічні реакції.

Найбільш поширеними небажаними реакціями у пацієнтів були задишка, поява синців та носова кровотеча; ці реакції траплялися з більш високою частотою, ніж у групі клопідогрелу.

Далі наведено побічні реакції, виявлені в ході досліджень препарату Брилінта.

Побічні реакції розподілені за частотою та класами систем органів. За частотою явища розподілені таким чином: дуже часті (≥1/10), часті (≥1/100 та

Під час лікування Брилінтою потрібно перевірити функцію нирок (визначати рівень креатиніну) через один місяць терапії і надалі згідно із загальноприйнятою медичною практикою, приділяючи особливу увагу пацієнтам віком ≥ 75 років, пацієнтам із помірною/тяжкою нирковою недостатністю та тим, хто одночасно застосовує блокатори рецепторів ангіотензину II.

Слід дотримуватися обережності при призначенні тикагрелору пацієнтам, які мають в анамнезі гіперурикемію чи подагричний артрит. Як запобіжний захід застосування тикагрелору пацієнтам із сечокислою нефропатією не рекомендується.

Супутнє застосування Брилінти та високих підтримуючих доз АСК (>300 мг) не рекомендується.

Одночасне застосування Брилінти з потужними інгібіторами цитохрому CYP3A4 (CYP3A4) (наприклад кетоконазолом, кларитроміцином, нефазодоном, ритонавіром та атазанавіром) протипоказане. Одночасне застосування може призвести до істотного збільшення плазмової концентрації Брилінти.

Одночасне застосування тикагрелору з потужними індукторами CYP3A4 (наприклад рифампіцином, дексаметазоном, фенітоїном, карбамазепіном та фенобарбіталом) не рекомендується, оскільки воно може призвести до зменшення плазмової концентрації та ефективності тикагрелору.

Одночасне застосування Брилінти та субстратів цитохрому CYP3A4 із вузьким терапевтичним індексом (зокрема з цизапридом та алкалоїдами ріжків) не рекомендується, оскільки тикагрелор може збільшити плазмову концентрацію цих лікарських засобів. Не рекомендується застосовувати Брилінту одночасно із симвастатином чи ловастатином у дозах, які перевищують 40 мг.

При одночасному застосуванні Брилінти та дигоксину рекомендується ретельний клінічний та лабораторний контроль.

Немає даних щодо одночасного застосування Брилінти з потужними інгібіторами Р-глікопротеїну (наприклад верапамілом, хінідином, циклоспорином), що можуть збільшувати плазмову концентрацію тикагрелору. Якщо одночасного застосування уникнути неможливо, слід дотримуватися обережності.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Досліджень здатності Брилінти впливати на швидкість реакції при керуванні автомобілем та роботі з механізмами не проводили. Не очікується впливу Брилінти на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Тикагрелор переважно є субстратом CYP3A4 та слабким інгібітором CYP3A4. Тикагрелор також є субстратом та слабким інгібітором Р-глікопротеїну і може збільшувати плазмову концентрацію субстратів Р-глікопротеїну.

Вплив інших лікарських засобів на Брилінту

Лікарські засоби, що метаболізуються CYP3A4

Інгібітори CYP3A4

Потужні інгібітори CYP3A4: одночасне застосування кетоконазолу із тикагрелором підвищувало Cmax та AUC тикагрелору в 2,4 та 7,3 раза відповідно. Cmax та AUC активного метаболіту знижувалися на 89 % та 56 % відповідно. Очікується, що інші потужні інгібітори CYP3A4 (кларитроміцин, нефазодон, ритонавір та атазанавір) виявлятимуть подібний вплив, і тому їх одночасне застосування із Брилінтою протипоказане.

Помірні інгібітори CYP3A4

Одночасне застосування дилтіазему із тикагрелором підвищувало Cmax тикагрелору на 69 %, а AUC – у 2,7 раза та знижувало Cmax активного метаболіту на 38 %, AUC лишалася незмінною. Не було впливу тикагрелору на плазмові рівні дилтіазему. Очікується, що інші помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад ампренавір, апрепітант, еритроміцин та флуконазол) матимуть подібний вплив, тому можуть застосовуватися одночасно із Брилінтою.

Індуктори CYP3A

Одночасне застосування рифампіцину з тикагрелором знижує Cmax та AUC тикагрелору на 73 % та 86 % відповідно. Cmax активного метаболіту була незмінною, а AUC знижувалася на 46 %. Очікується, що інші індуктори CYP3A (наприклад дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін та фенобарбітал) так само зменшуватимуть плазмову концентрацію Брилінти. Одночасне застосування тикагрелору із потужними індукторами CYP3A може зменшувати плазмову концентрацію та ефективність тикагрелору.

Інші

Клінічні дослідження фармакологічної взаємодії показали, що одночасне застосування тикагрелору з гепарином, еноксапарином та АСК або десмопресином не змінює фармакокінетики тикагрелору або активного метаболіту або АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів порівняно із застосуванням тикагрелору окремо. За наявністі клінічних показань лікарські засоби, що змінюють гемостаз, слід з обережністю застосовувати у комбінації із Брилінтою.

Немає даних щодо супутнього застосування Брилінти із потужними інгібіторами Р-глікопротеїну (наприклад верапамілом, хінідином, циклоспорином), що можуть збільшувати плазмову концентрацію тикагрелору. За клінічними показаннями одночасно препарати слід застосовувати з обережністю.

Вплив Брилінти на інші лікарські засоби

Лікарські засоби, що метаболізуються цитохромом CYP3A4

Симвастатин

Одночасне застосування тикагрелору із симвастатином підвищує Cmax симвастатину на 81 %, а AUC - на 56 % і збільшує Cmax симвастатинової кислоти на 64 %, AUC - на 52 %, а в деяких пацієнтів - у 2-3 рази. Супутнє застосування тикагрелору із симвастатином у дозах, що перевищують 40 мг на добу, може спричинити небажані реакції на симвастатин, які слід зіставити з можливою користю. Не спостерігалося впливу симвастатину на плазмові рівні тикагрелору. Брилінта може мати подібний вплив на ловастатин. Не рекомендується одночасне застосування Брилінти та симвастатину чи ловастатину в дозах, що перевищують 40 мг.

Аторвастатин

Одночасне застосування аторвастатину та тикагрелору збільшувало Cmax аторвастатинової кислоти на 23 % і AUC на 36 %. Подібне підвищення AUC та Cmax було відмічено для всіх метаболітів аторвастатинової кислоти. Таке збільшення не вважають клінічно значущим.

Не можна виключати подібний вплив на інші статини, що метаболізуються CYP3A4. Учасники дослідження PLATO, які отримували тикагрелор, приймали різні статини, і у 93 % таких пацієнтів будь-яких проблем із безпекою статинів не виникало.

Тикагрелор – це слабкий CYP3A4 інгібітор. Одночасне застосування Брилінти та субстратів CYP3A4 із вузьким терапевтичним індексом (тобто цизапридом або алкалоїдами ріжків) не рекомендується, оскільки тикагрелор може збільшувати плазмову концентрацію цих лікарських засобів.

Лікарські засоби, що метаболізуються CYP2C9

Одночасне застосування Брилінти з толбутамідом не змінювало плазмових рівнів обох лікарських засобів, що свідчить про те, що тикагрелор не є інгібітором CYP2C9. Тому малоймовірно, що він змінюватиме CYP2C9-опосередкований метаболізм таких препаратів, як варфарин та толбутамід.

Пероральні контрацептиви

Одночасне застосування Брилінти та левоноргестрелу та етинілестрадіолу збільшує плазмову концентрацію етинілестрадіолу приблизно на 20 %, але не змінює фармакокінетики левоноргестрелу. Не очікується клінічно значущого впливу на ефективність перорального контрацептиву при застосуванні левоноргестрелу та етинілестрадіолу одночасно із Брилінтою.

Субстрати Р-глікопротеїну (в тому числі дигоксин, циклоспорин)

Одночасне застосування Брилінти збільшує Cmax дигоксину на 75 %, а AUC на 28 %. У середньому мінімальні рівні дигоксину збільшувалися приблизно на 30 % при одночасному застосуванні тикагрелору, а у деяких пацієнтів максимальне збільшення сягало 2 разів. За наявності дигоксину Cmax та AUC тикагрелору та його активних метаболітів не змінювалися. Тому при застосуванні Р-глікопротеїнзалежних лікарських засобів із вузьким терапевтичним індексом, таких як дигоксин або циклоспорин, одночасно із Брилінтою рекомендований належний клінічний та/або лабораторний моніторинг.

Інша супутня терапія

Лікарські засоби, здатні спричиняти брадикардію

Оскільки відмічалися випадки переважно безсимптомної асистолії шлуночків і брадикардії, слід з обережністю застосовувати Брилінту одночасно із лікарськими засобами, що здатні спричиняти брадикардію. Під час дослідження не було помічено клінічно значущих небажаних реакцій після одночасного застосування одного чи більше лікарських засобів, здатних спричиняти брадикардію (наприклад, 96 % пацієнтів одночасно отримували бета-блокатори, 33 % - блокатори кальцієвих каналів дилтіазем та верапаміл та 4 % - дигоксин).

У ході дослідження Брилінту часто застосовували разом із АСК, інгібіторами протонної помпи, статинами, бета-блокаторами, інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту та блокаторами рецепторів ангіотензину II протягом тривалого часу, як того потребували супутні стани пацієнтів. Також протягом нетривалого часу одночасно застосовували гепарин, низькомолекулярний гепарин та інгібітори GpIIb/IIIa внутрішньовенно. Ознак клінічно значущої небажаної взаємодії тикагрелору з цими лікарськими засобами помічено не було.

Одночасне застосування Брилінти із гепарином, еноксапарином або десмопресином не змінювало активованого часткового тромбопластинового часу (аЧТЧ), активованого часу згортання (АЧЗ) або результатів кількісного визначення фактора Ха. Однак через можливу фармакодинамічну взаємодію слід з обережністю застосовувати Брилінту одночасно із препаратами, здатними впливати на гемостаз.

У зв’язку з повідомленнями про патологічні шкірні кровотечі на тлі застосування селективних інгібіторів зворотного захвату серотоніну (СІЗЗС) (наприклад пароксетину, сертраліну та циталопраму) слід з обережністю застосовувати СІЗЗС із Брилінтою, тому що це може підвищити ризик кровотечі.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Брилінта містить тикагрелор, що належить до хімічного класу циклопентилтріазолопіримідинів (ЦПТП) та є селективним і оборотно зв’язуючим антагоністом P2Y12-рецепторів аденозиндифосфату (АДФ), здатний запобігати АДФ-опосередкованій активації та агрегації тромбоцитів. Тикагрелор не взаємодіє безпосередньо із місцем зв’язування АДФ, але взаємодіє з АДФ-рецептором тромбоцитів P2Y12, перешкоджаючи передачі сигналу. Тикагрелор активний при пероральному застосуванні.

Фармакодинамічні ефекти

У пацієнтів зі стабільною ішемічною хворобою серця на тлі терапії АСК фармакологічна дія тикагрелору проявляється швидко, про що свідчить середнє пригнічення агрегації тромбоцитів (ПАТ) приблизно на 41 % через 0,5 години після навантажувальної дози тикагрелору 180 мг; ПАТ сягає максимального значення 89 % через 2-4 години після застосування дози, і цей ефект зберігається протягом 2-8 годин. У 90 % пацієнтів остаточне значення ПАТ становило >70 % через 2 години після прийому препарату.

Якщо заплановано АКШ: при відміні тикагрелору менше ніж за 96 годин перед проведенням операції, ризик кровотечі є вищим у порівнянні з клопідогрелем.

При переведенні пацієнтів з клопідогрелу на тикагрелор абсолютне значення ПАТ зростає на 26,4 %, при переведенні з тикагрелору на клопідогрел абсолютне значення знижується на 24,5 %.

Клінічна ефективність та безпека

В дослідженні PLATO брали участь 18624 пацієнти, в яких за останні 24 години були відмічені симптоми нестабільної стенокардії, інфаркту міокарда без підвищення або з підвищенням сегмента ST та яких спочатку лікували медикаментозно або за допомогою ЧКВ, АКШ.

На тлі щоденного прийому АСК застосування тикагрелору по 90 мг двічі на добу більш ефективне, ніж клопідогрелу в дозі 75 мг щодня у запобіганні первинної комбінованої кінцевої точки, яка складалася із серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда (ІМ) чи інсульту, за рахунок різниці у показниках серцево-судинної смерті та ІМ. Пацієнти отримували навантажувальну дозу 300 мг клопідогрелу (у випадку ЧКВ – можливо 600 мг) або 180 мг тикагрелору.

Ефект досягався швидко та зберігався протягом усього 12-місячного періоду лікування, що забезпечувало зниження абсолютного ризику на 1,9 % на рік і відносного ризику на 16 %. Застосування тикагрелору замість клопідогрелу у 54 пацієнтів із ГКС дасть змогу запобігти 1 атеротромботичній події; застосування тикагрелору 91 пацієнту дозволить запобігти 1 серцево-судинної смерті.

Лікування Брилінтою зменшувало частоту первинної комбінованої кінцевої точки порівняно із клопідогрелем як у пацієнтів із нестабільною стенокардією/інфарктом міокарда без підвищення сегмента ST, так і у пацієнтів із інфарктом міокарда з підвищенням сегмента ST.

Виявлені переваги тикагрелору над клопідогрелем у зниженні частоти серйозних серцево-судинних подій не залежить від генотипу CYP2C19 або ABCB1 пацієнтів.

Комплексна складова ефективності та безпеки

Комплексна складова ефективності та безпеки (серцево-судинна смерть, ІМ, інсульт бо загальна кількість великих кровотеч за визначенням дослідження PLATO) вказує на те, що переваги ефективності Брилінти порівняно із клопідогрелем не нівелюються випадками великих кровотеч протягом 12 місяців після ГКС.

Фармакокінетика

Фармакокінетика тикагрелору носить линійний характер і плазмова концентрація тикагрелору та його активного метаболіту (AR-C124910XX) приблизно пропорційні дозі до 1260 мг.

Абсорбція

Тикагрелор всмоктувається швидко, медіана tmax становить приблизно 1,5 години. Утворення основного циркулюючого активного метаболіту тикагрелору AR-C124910XX відбувається швидко, медіана tmax становить приблизно 2,5 години. Після перорального застосування 90 мг тикагрелору натще Cmax дорівнює 529 нг/мл, а AUC - 3451 нг*год/мл. Співвідношення метаболіту та тикагрелору для Cmax становить 0,28, для AUC - 0,42.

Середня абсолютна біодоступність тикагрелору за оцінками становить 36 %. Споживання багатої на жири їжі призводить до зростання AUC тикагрелору на 21% і зниження Cmax активного метаболіту на 22 %, але не впливає на Cmax тикагрелору або на AUC активного метаболіту. Клінічна значущість цих змін невелика, тому тикагрелор можна застосовувати незалежно від прийому їжі. Тикагрелор, як і його активний метаболіт, є субстратами Р-глікопротеїну.

Розподіл

Об'єм розподілу у рівноважному стані тикагрелору становить 87,5 л. Тикагрелор та активний метаболіт значним чином зв'язуються із протеїнами плазми крові (>99,0 %).

Біотрансформація

Основним ферментом, що відповідає за метаболізм тикагрелору та утворення активного метаболіту, є CYP3A4. Їх взаємодія із іншими субстратами CYP3A коливається від активації до пригнічення.

Головним метаболітом тикагрелору є AR-C124910XX, що також проявляє активність, про що свідчить зв'язування in vitro із тромбоцитарними АДФ-рецепторами P2Y12. Системна експозиція активного метаболіту становить 30-40 % від експозиції тикагрелору.

Виведення

Первинним шляхом виведення тикагрелору є печінковий метаболізм. При застосуванні міченого ізотопом тикагрелору середній рівень виведеної радіоактивної мітки становить приблизно 84 % (57,8 % у калі, 26,5 % у сечі). Вміст тикагрелору та активного метаболіту в сечі становить менше 1 % від дози. Основним шляхом виведення активного метаболіту, найбільш імовірно, є секреція з жовчю. Середній t1/2 тикагрелору становив приблизно 7 годин, активного метаболіту – 8,5 години.

Пацієнти особливих груп

Пацієнти літнього віку

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, у пацієнтів літнього віку (≥ 75 років) із ГКС плазмові концентрації тикагрелору і активного метаболіту були вищими (приблизно на 25 % вищі Cmax та AUC), ніж у пацієнтів більш молодого віку. Різниця не вважається клінічно значущою.

Стать

У жінок плазмові концентрації тикагрелору та активного метаболіту були вищі, ніж у чоловіків. Ці відмінності не вважаються клінічно значущими.

Ниркова недостатність

Плазмові концентрації тикагрелору та його активного метаболіту були приблизно на 20 % нижче у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатініну з одного боку та гладенькі з іншого.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі не вище 30 °С.

Упаковка. По 14 таблеток у блістері. По 1 блістеру або 4 блістери у картонній коробці разом з інструкцією для застосування.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. АстраЗенека АБ, Швеція/AstraZeneca AB, Sweden.

Місцезнаходження.

Гертуневеген, 151 85 Содертал’є, Швеція/Gartunavagen, 151 85 Sodertalje.