Доцет

 
Склад:
1 мл концентрату містить:
діюча речовина: доцетакселу тригідрату еквівалентно доцетакселу 40 мг;
допоміжні речовини: полісорбат 80;
1 флакон з розчинником містить: розчину етанолу 13 %.
 
Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.
 
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Алкалоїди рослинного походження та інші препарати природного походження. Код АТС L01C D02.
 
Клінічні характеристики.
Показання.
Рак молочної залози
Доцетаксел у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом призначений для ад’ювантної терапії хворих з
• операбельним раком молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів;
• операбельним раком молочної залози без ураження лімфатичних вузлів.
У разі операбельного раку молочної залози без ураження лімфовузлів ад’ювантну терапію слід проводити пацієнтам, які підлягають хіміотерапії, відповідно до прийнятих міжнародних критеріїв для первинної терапії ранніх стадій раку молочної залози.
Доцетаксел у комбінації з доксорубіцином призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози, які раніше не отримували цитотоксичну терапію з приводу цього стану.
Доцетаксел як монотерапія призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної цитотоксичної терапії, яка включала антрациклін або алкілувальний препарат.
Доцетаксел у комбінації з трастузумабом призначений для лікування хворих з метастатичним раком молочної залози з підвищеною експресією HER-2 пухлинними клітинами, які раніше не отримували хіміотерапію з приводу метастазів.
Доцетаксел у комбінації з капецитабіном призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної терапії, яка включала антрациклін.
Недрібноклітинний рак легенів
Доцетаксел призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів після неефективної хіміотерапії.
Доцетаксел у комбінації з цисплатином призначений для лікування хворих з неоперабельним, місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів, якщо попередня хіміотерапія з цього приводу не проводилася.
 
 
Рак передміхурової залози
Доцетаксел у комбінації з преднізоном або преднізолоном призначений для лікування хворих з андрогеннезалежним (гормонорефрактерним) метастатичним раком передміхурової залози.
Аденокарцинома шлунка
Доцетаксел у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом призначений для лікування хворих з метастатичною аденокарциномою шлунка, у тому числі аденокарциномою гастроезофагального відділу, які попередньо не отримували хіміотерапію з приводу метастазів.
Рак голови та шиї
Доцетаксел у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом призначений для індукційної терапії хворих на місцевопрогресуючу сквамозноклітинну карциному голови та шиї.
 
Протипоказання.
Гіперчутливість до діючої речовини або до допоміжних речовин. Початковий рівень нейтрофілів • для зміни дози капецитабіну дивіться інструкцію для медичного застосування для капецитабіну;
• пацієнтам з першим проявом токсичності II ступеня, який утримується на момент наступного застосування доцетакселу/капецитабіну, відкласти лікування до зменшення симптомів виявлення токсичності до ступеня 0-1, після чого відновити призначення у дозі, яка становить 100 % від рекомендованої;
• пацієнтам з другим проявом токсичності II ступеня або з першим проявом токсичності III ступеня у будь-який момент під час циклу лікування відкласти застосування препарату до зменшення симптомів виявлення токсичності до ступеня 0-1, потім відновити лікування препаратом 55 мг/м2 поверхні тіла;
• при будь-яких подальших проявах токсичності або будь-яких проявах токсичності IV ступеня слід припинити застосування препарату.
Коригування дози трастузумабу наведено в інструкції для застосування препарату.
У комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом.
Якщо, незважаючи на застосування Г-КСФ, спостерігається епізод фебрильної нейтропенії, пролонгованої нейтропенії або пов’язаної з нейтропенією інфекції, дозу препарату слід зменшити з 75 мг/м2 поверхні тіла до 60 мг/м2 поверхні тіла. При розвитку наступних епізодів ускладненої нейтропенії дозу препарату слід зменшити з 60 мг/м2 поверхні тіла до 45 мг/м2 поверхні тіла. У випадку тромбоцитопенії IV ступеня дозу препарату слід зменшити з 75 мг/м2 поверхні тіла до 60 мг/м2 поверхні тіла. Проведення наступних циклів терапії препаратом припустиме лише за умови, що кількість нейтрофілів перевищить 1500/мм3, а кількість тромбоцитів перевищить рівень 100 000/мм3. Лікування слід припинити, якщо симптоми токсичності не зникають.
Таблиця 1. Коригування рекомендованих доз у разі гастроінтестинальних явищ токсичності у хворих, які одержують препарат у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом (5-ФУ)
Токсичність
Зміна дози
Діарея III ступеня
Перший епізод: зменшити 5-ФУ на 20 %.
Другий епізод: слідом зменшити дозу препарату на 20 %.
Діарея IV ступеня
Перший епізод: зменшити дози препарату і 5-ФУ на 20 %.
Другий епізод: припинити лікування.
Стоматит (мукозит) III ступеня
Перший епізод: зменшити 5-ФУ на 20 %.
Другий епізод: виключити тільки 5-ФУ з усіх наступних циклів.
Третій епізод: зменшити дозу препарату на 20 %.
Стоматит (мукозит) IV ступеня
Перший епізод: виключити тільки 5-ФУ з усіх наступних циклів.
Другий епізод: зменшити дозу препарату на 20 %.
Коригування доз цисплатину та 5-фторурацилу наведено в інструкціях цих препаратів. Пацієнтам зі сквамозноклітинною карциномою голови та шиї, у яких спостерігалась ускладнена нейтропенія (у тому числі пролонгована нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекція), було рекомендовано профілактичне застосування Г-КСФ (наприклад, з 6 до 15 дня) в усіх наступних циклах.
Усім хворим, які отримують препарат, необхідно регулярно і часто (1 раз на 3-4 дні) робити розгорнутий аналіз крові. Наступна інфузія препарату дозволяється при відновленні кількості нейтрофілів до рівня або вище 1500/мм3.
Хворі з порушенням функції печінки. З урахуванням фармакокінетичних даних препарату хворим із підвищеною активністю трансаміназ (активність АЛТ і/або АСТ більша за верхню межу норми у 1,5 раза) або лужної фосфатази (активність вище верхньої межі норми у 2,5 раза) рекомендована доза препарату становить 75 мг/м2 поверхні тіла. Хворим із підвищеним вмістом білірубіну і/або збільшеною активністю АЛТ і АСТ (> 3,5 норми) у поєднанні з підвищенням рівня лужної фосфатази у 6 разів та вище будь-які рекомендації щодо зменшення дози відсутні і препарат можна застосовувати лише за суворими показаннями.
У разі комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом при лікуванні аденокарциноми шлунка були виключені хворі з АЛТ і/або АСТ, що перевищують верхню межу норми у 1,5 раза, у поєднанні з підвищенням рівня лужної фосфатази, що перевищує верхню межу норми у 2,5 рази, і підвищеним рівнем білірубіну. Рекомендації для таких хворих щодо зменшення дози відсутні – доцетаксел призначають тільки за суворими показаннями.
Дані щодо дозування препарату у комбінації з іншими препаратами для хворих із порушенням функції печінки відсутні.
Пацієнти літнього віку. Для пацієнтів літнього віку не існує спеціальних інструкцій щодо застосування препарату. У комбінації з капецитабіном для пацієнтів віком від 60 років рекомендують зменшення початкової дози капецитабіну до 75 % (див. інструкцію для медичного застосування капецитабіну).
Приготування розчину для інфузії
Приготування напівготового розчину
1. Візьміть необхідну кількість флаконів доцетакселу (забезпечити 5-хвилинний період перебування флаконів в умовах кімнатної температури, якщо флакони зберігались у холодильнику).
2. За допомогою шприца асептично відберіть весь розчинник із флакона з розчинником, що міститься в одній упаковці з концентратом доцетакселу.
3. Введіть весь розчинник у флакон з концентратом доцетакселу.
4. Вийнявши шприц з голкою з флакона, перемішуйте протягом 45 секунд одержану суміш розчинника і концентрату, перевертаючи флакон.
НЕ СТРУШУВАТИ! Ви отримали напівготовий розчин доцетакселу.
5. Залишити флакон з напівготовим розчином при кімнатній температурі на 5 хвилин, після цього перевірити гомогенність і прозорість розчину (наявність піни навіть через 5 хвилин є нормою, оскільки у складі препарату міститься полісорбат 80).
Напівготовий розчин, який містить 10 мг/мл доцетакселу, необхідно використати одразу після приготування. Однак хіміко-фізична стабільність готового розчину підтверджується протягом 8 годин при зберіганні при температурі від +2 до +8 °С або при кімнатній температурі.
Приготування розчину для інфузій
1. Готуючи інфузійний розчин, слід пам’ятати, що в 1 мл напівготового розчину міститься 10 мг доцетакселу.
2. Набрати у шприц необхідну кількість мілілітрів напівготового розчину і ввести у флакон з 250 мл 0,9 % натрію хлориду або 5 % розчину глюкози. Якщо необхідна доза доцетакселу перевищує 200 мг, слід використовувати більший об’єм рідини для інфузії, щоб концентрація доцетакселу не була вищою за 0,74 мг/мл.
3. Перемішати круговими рухами вміст флакона з розчином для інфузії.
4. Розчин доцетакселу для інфузій слід використати протягом наступних 4 годин і ввести шляхом інфузії, яка триває 1 годину, в асептичних умовах, при нормальному освітленні приміщення та кімнатній температурі.
5. Якщо при огляді напівготового розчину або розчину для інфузії виявлено преципітати (осад або будь-які часточки (включення)), вводити розчин не дозволяється і його слід знищити.
Ліквідація відходів. Усі матеріали, які використовувалися для розведення і введення препарату, слід знищити відповідно до стандартних процедур.
 
Побічні реакції.
Найчастіші побічні реакції, що виникали на тлі монотерапії доцетакселом: нейтропенія (має зворотний та некумулятивний характер; в середньому пік зниження кількості нейтрофілів у крові спостерігається на 7-у добу; середня тривалість тяжкої нейтропенії (ВМН) і/або АЛТ і АСТ більш ніж у 3,5 раза порівняно з ВМН, що супроводжується підвищенням рівня лужної фосфатази більше ніж у 6 разів порівняно з ВМН, зменшення дози не рекомендується, але доцетаксел взагалі не слід застосовувати, якщо немає крайньої необхідності.
Під час застосування доцетакселу в комбінації з цисплатином і 5‑фторурацилом хворим з аденокарциномою шлунка одними з критеріїв виключення пацієнтів були підвищені рівні АЛТ і/або АСТ більш ніж у 1,5 раза порівняно з ВМН, лужної фосфатази – більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, білірубіну – більше ВМН; відповідно, для таких пацієнтів зменшення дози доцетакселу не може бути рекомендоване, і препарат взагалі не слід застосовувати цій категорії хворих, якщо немає нагальної потреби. Даних про застосування доцетакселу у комбінованій терапії при інших показаннях у хворих із порушенням функції печінки немає.
Пацієнти з порушенням функції нирок
Даних про лікування доцетакселом пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок немає.
Нервова система
Виникнення серйозних периферичних нейротоксичних явищ вимагає зменшення дози препарату.
Кардіотоксична дія
Спостерігалися випадки розвитку серцевої недостатності у пацієнтів, які приймали доцетаксел у комбінації з трастузумабом, особливо якщо в попередньому курсі хіміотерапії застосовувалися антрацикліни (доксорубіцин чи епірубіцин). Така сердцева недостатність могла бути помірною або тяжкою і асоціювалася з високим ризиком смерті. Якщо є необхідність застосовувати доцетаксел у комбінації з трастузумабом, слід до початку терапії оцінити стан серцево-судинної системи пацієнта. Під час лікування цими препаратами необхідно регулярно контролювати функцію серця (наприклад кожні 3 місяці), що допоможе виявити пацієнтів, у яких може розвинутися кардіальна дисфункція. Більш детальна інформація міститься в «Загальній характеристиці лікарського засобу» трастузумабу.
Інші застереження
Під час лікування та протягом щонайменше трьох місяців після закінчення курсу терапії слід використовувати ефективні методи контрацепції.
Додаткові застереження щодо застосування доцетакселу для ад’ювантної терапії раку молочної залози
Ускладнена нейтропенія
Для пацієнтів, у яких розвивається ускладнена нейтропенія (тривала нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекції), слід розглянути доцільність застосування Г-КСФ та зменшення дози доцетакселу.
Реакції з боку шлунково-кишкового тракту
Такі симптоми, як біль у животі, чутливість та болісність живота при пальпації, гарячка, діарея (на тлі нейтропенії чи без неї), можуть бути проявами серйозної гастроінтестинальної токсичності і вимагають негайного обстеження та лікування.
Застійна серцева недостатність
Слід моніторувати стан пацієнтів щодо симптомів застійної серцевої недостатності під час лікування і в ході подальшого спостереження.
Лейкоз
Ризик відстроченої маніфестації мієлодисплазії або розвитку гострого мієлолейкозу у пацієнтів, що лікувалися комбінацією доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду (TAC), обумовлює необхідність контролю основних гематологічних показників у ході подальшого спостереження.
Пацієнти з метастазами в ≥4 лімфатичні вузли
У проміжному аналізі співвідношення користь/ризик для TAC у пацієнтів, які мають метастази в ≥4 лімфатичні вузли, повністю не з’ясоване.
Пацієнти літнього віку
Дані про застосування доцетакселу в комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом пацієнтам віком понад 70 років відсутні.
При застосуванні комбінації TCF слід забезпечити ретельний нагляд за пацієнтами літнього віку.
Застереження щодо допоміжних речовин
Даний лікарський препарат містить етиловий спирт, це обумовлює шкідливість препарату для тих пацієнтів, які хворіють на алкоголізм, а також не застосовують дітям та пацієнтам, що належать до груп високого ризику, наприклад пацієнтам із захворюваннями печінки або з епілепсією.
 
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі іншими механізмами.
Не досліджена. Проте слід враховувати можливість розвитку побічних реакцій, таких як астенія, підвищена втомлюваність, летаргія, запаморочення, та утримуватися від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.
 
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Дослідження in vitro продемонстрували, що метаболізм доцетакселу може змінюватися при одночасному застосуванні препаратів, що викликають індукцію цитохрому P450-3A, інгібують його чи метаболізуються під його дією (а отже, можуть обумовлювати його конкурентне інгібування), таких як циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, еритроміцин та тролеандоміцин. У зв’язку з цим слід з обережністю вдаватися до одночасного прийому цих препаратів, враховуючи ризик клінічно значущої взаємодії.
Доцетаксел значною мірою зв’язується з білками плазми крові (> 95 %). Хоча можливі взаємодії цього препарату при його одночасному прийомі з іншими ліками формально не досліджувалися in vivo, за даними досліджень in vitro препарати, що також мають високий рівень зв’язування з білками плазми крові (такі як еритроміцин, дифенгідрамін, пропранолол, пропафенон, фенітоїн, саліцилати, сульфаметоксазол та натрію вальпроат), не погіршували зв’язування доцетакселу з білками плазми крові. Крім того, не погіршує зв’язування доцетакселу з білками плазми крові і дексаметазон. Доцетаксел не впливає на зв’язування з білками плазми крові дигітоксину.
Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при одночасному призначенні цих препаратів. Існують обмежені дані, що дають можливість припустити наявність взаємодії між доцетакселом та карбоплатином. При застосуванні комбінації цих препаратів кліренс карбоплатину майже на 50 % перевищував рівні цього показника, що були визначені на тлі монотерапії карбоплатином.
Фармакокінетика доцетакселу при одночасному застосуванні з преднізоном вивчалася у пацієнтів з метастатичним раком передміхурової залози. Доцетаксел метаболізується під дією ферменту CYP3A4, а преднізон, як відомо, обумовлює індукцію CYP3A4. Статистично значущого впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу виявлено не було.
Пацієнтам, які приймають препарати, що потенційно інгібують CYP3A4 (зокрема інгібітори протеаз, наприклад ритонавір; антифунгальні азоли, наприклад кетоконазол або ітраконазол), доцетаксел слід призначати з обережністю. Дослідження взаємодії препаратів у пацієнтів, які одночасно отримували кетоконазол і доцетаксел, показало, що кетоконазол обумовив зниження кліренсу доцетакселу вдвічі, можливо, через те, що CYP3A4 в метаболізмі доцетакселу відіграє ключову роль в головному (єдиному) метаболічному шляху. Це може призвести до погіршення переносимості доцетакселу, навіть у більш низьких дозах.
Спирт, що міститься в доцетакселі, може змінювати клінічні ефекти інших лікарських препаратів.
 
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Доцетаксел є антинеопластичним препаратом, механізм дії якого базується на тому, що препарат сприяє накопиченню тубуліну у мікротрубочках клітин та перешкоджає їх розпаду, що призводить до значного зниження рівня вільного тубуліну. Зв’язування доцетакселу з мікротрубочками не змінює кількість протофіламентів.
Доцетаксел порушує мікротубулярну мережу, що відіграє важливу роль для реалізації вітальних функцій клітини як під час мітозу, так і в інтерфазі.
Доцетаксел цитотоксичний щодо різних мишачих та людських ліній пухлинних клітин, а також до клітин щойно видалених пухлин людей. Доцетаксел досягає значних концентрацій у міжклітинній рідині і забезпечує високу тривалість життя клітин. Крім того, доцетаксел виявляє активність щодо деяких (хоча і не до всіх) клітинних ліній, у яких відбувається експресія р‑глікопротеїну, що кодується геном медикаментозної полірезистентності. Дія доцетакселу не залежить від режиму застосування та проявляється в експериментах широким спектром видів протипухлинної активності щодо поширених пухлин – як експериментальних пухлин мишей, так і прищеплених людських пухлин.
Фармакокінетика.
Фармакокінетичний профіль доцетакселу не залежить від дози і відповідає трикамерній фармакокінетичній моделі з періодами напіввиведення для α-, β- та γ-фаз 4 хвилини, 36 хвилин та 11,1 години відповідно. Така тривалість цього показника для останньої фази частково зумовлена відносно повільним відтоком з периферійної камери. Після застосування дози 100 мг/м2 інфузійно протягом 1 години середня пікова концентрація препарату у плазмі крові – 3,7 мкг/мл. Середні показники загального кліренсу та рівноважного об’єму розподілу препарату становлять відповідно 21 л/м2/год та 113 л. Міжіндивідуальні відмінності загального кліренсу досягають приблизно 50 %. Доцетаксел зв’язується з білками плазми крові на понад 95 %. Доцетаксел виводиться як із сечею, так і з калом протягом 7 днів; екскреція із сечею становить 6 %, із калом – 75 %. Близько 80 % доцетакселу, що міститься у калі, виводиться протягом перших 48 годин у вигляді одного основного неактивного метаболіту, трьох другорядних метаболітів та дуже малої кількості препарату у незміненому вигляді.
У пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції печінки загальний кліренс препарату знижується у середньому на 27 %. Кліренс доцетакселу не змінювався у хворих із легкою або помірною затримкою рідини в організмі; даних про кліренс доцетакселу у хворих із тяжкою затримкою рідини в організмі немає.
При застосуванні у комбінації з іншими препаратами доцетаксел не впливав на кліренс доксорубіцину та рівень доксорубіцину (та його метаболітів) у плазмі крові. Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при їх одночасному застосуванні.
Не виявлено ні впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу, ні впливу доцетакселу на фармакокінетику відповідного метаболіту капецитабіну – 5’-DFUR (5’-дезокси-5-фторуридину).
Кліренс доцетакселу, що застосовувався у комбінації з цисплатином, був подібний до того, що спостерігався при монотерапії доцетакселом. Фармакокінетичний профіль цисплатину, введеного одразу після інфузії доцетакселу, є подібним до того, що спостерігався при монотерапії цисплатином.
Комбіноване застосування доцетакселу, цисплатину та 5-фторурацилу не змінює фармакокінетику жодного з цих лікарських препаратів.
Не спостерігалося будь-якого впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу.
 
 
 
 
 
 
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, в’язкий розчин від жовтого до коричнювато‑жовтого кольору.
 
Несумісність. Не застосовувати з іншими розчинами, окрім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».
 
Термін придатності. 2 роки.
 
Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі 2-8 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.
 
Упаковка. По 0,5 мл препарату у флаконі і по 1,5 мл розчинника у флаконі, упакованих у картонну коробку; по 2 мл препарату у флаконі і по 6 мл розчинника у флаконі, упакованих у картонну коробку; по 3 мл препарату у флаконі і по 9 мл розчинника у флаконі, упакованих у картонну коробку.
 
Категорія відпуску. За рецептом.
 
Виробник. Венус Ремедіс Лімітед / Venus Remedies Limited.
 
Місцезнаходження. Unit II: Хілл Топ Індустріал Естейт, Вілладж Батолі Калан, Неар Джармаджрі Експорт Промоушн Парк, Бадді (Х.П.) Індія, 0000-000, Індія / Unit II: Hill Top Industrial Estate, Village Bhatoli Kalan, Near Jharmajri Export Promotion Park, Baddi (H.P.) India, 0000-000, India.