Саркома м'яких тканин, остеогенна саркома, хвороба Ходжкіна, неходжкінська лімфома, гострий лімфобластний лейкоз, гострий мієлобластний лейкоз, рак щитовидної залози, рак молочної залози, рак яєчника, рак сечового міхура, дрібноклітинний бронхогенний рак легенів, нейробластома.

Лікування множинної мієломи, раку ендометрія, раку шийки матки, пухлин Вільмса, пухлин голови та шиї, раку шлунка, раку підшлункової залози, раку передміхурової залози, раку яєчка і раку печінки.

Внутрішньоміхурово для лікування поверхневого раку сечового міхура і карциноми in situ.

Протипоказання.

· Підвищена чутливість до доксорубіцину, хімічно споріднених речовин або до інших інгредієнтів препарату.

· Виражене пригнічення функцій кісткового мозку, спричинене застосуванням інших хіміотерапевтичних препаратів або променевої терапії.

· Попереднє лікування антрациклінами та антрацендіонами в граничних сумарних дозах.

· Гостра серцева недостатність (наявна або в анамнезі).

· Період вагітності або годування груддю.

· Гострий гепатит, білірубінемія.

· Не рекомендується повторювати курси лікування при наявності виразкового стоматиту (його розвитку може передувати відчуття печії у роті).

· ДОКСОЛІК® не можна застосовувати внутрішньоміхурово для лікування раку сечового міхура у пацієнтів зі стенозом уретри, якщо неможлива катетеризація.

· ДОКСОЛІК® не слід застосовувати внутрішньоміхурово у разі інвазивних пухлин, які проросли крізь стінку сечового міхура, а також при наявності інфекцій сечового тракту, запальних процесів у сечовому міхурі, гематурії.

· Не застосовується для лікування саркоми Капоші, спричиненої ВІЛ-інфекцією, яка контролюється місцевою терапією або системною терапією α-інтерфероном.

Спосіб застосування та дози.

ДОКСОЛІК® можна вводити:

· шляхом внутрішньовенної (болюсної) ін'єкції тривалістю 2-5 хвилин або шляхом безперервної інфузії через бічний порт інфузійної системи у струмінь розчину натрію хлориду для ін’єкцій або інфузій, 9 мг/мл, 5 % розчину глюкози або суміші розчину натрію хлориду для ін’єкцій або інфузій, 9 мг/мл і 5 % розчину глюкози;

· шляхом внутрішньовенної інфузії після розведення розчином натрію хлориду для ін’єкцій або інфузій, 9 мг/мл, 5 % розчином глюкози або сумішшю розчину натрію хлориду для ін’єкцій або інфузій, 9 мг/мл і 5 % розчину глюкози.

При введенні препарату шляхом болюсної ін'єкції максимальна концентрація доксорубіцину у плазмі крові вища, ніж при внутрішньовенній інфузії, тому ризик кардіотоксичних ефектів, імовірно, вищий.

При внутрішньовенному введенні ДОКСОЛІК® необхідно вживати всі заходи для запобігання перивенозній екстравазації, яка спричиняє місцевий некроз тканин і тромбофлебіт.

ДОКСОЛІК® не можна застосовувати інтратекально, внутрішньом'язово або підшкірно.

ДОКСОЛІК® не слід змішувати з іншими лікарськими препаратами.

Дози для дорослих.

Дози ДОКСОЛІК® визначаються з урахуванням виду пухлини, функції печінки пацієнта і супутньої хіміотерапії. При монотерапії рекомендована доза ДОКСОЛІК® становить 60‑75 мг/м2 поверхні тіла при введенні шляхом внутрішньовенних ін’єкцій 1 раз на 3 тижні. Також ДОКСОЛІК® можна вводити внутрішньовенно у дозі 20 мг/м2 три дні поспіль з повторенням курсів через три тижні. Максимально припустима кумулятивна доза при монотерапії становить 550 мг/м2 поверхні тіла.

Дослідження показали, що при щотижневому введенні препарату ефективність терапії така ж сама, як і при введенні ДОКСОЛІК® кожні три тижні, проте кардіотоксичний ефект спостерігається рідше. Рекомендована доза при такій схемі лікування становить 20 мг/м2 щотижня, хоча об’єктивний ефект відзначається вже при дозах 6-12 мг/м2 поверхні тіла. При застосуванні ДОКСОЛІК® у поєднанні з іншими цитотоксичними препаратами зі схожим профілем токсичності дози слід зменшувати.

Корекція доз при лікуванні специфічних груп пацієнтів.

Дози для пацієнтів з порушеннями функції печінки

При лікуванні хворих із порушенням функції печінки дози ДОКСОЛІК® слід зменшувати. При підвищенні рівня білірубіну в сироватці крові до 12-30 мг дози зменшують удвічі, а при рівні білірубіну понад 30 мг – у 4 рази.

Дози для пацієнтів із порушеннями функції нирок

При наявності у пацієнтів порушень функції нирок коригувати дози зазвичай немає потреби.

Дози для пацієнтів групи ризику розвитку кардіологічної патології.

У разі підвищеної ймовірності кардіотоксичного ураження ДОКСОЛІК® доцільно вводити шляхом 24-годинних безперервних інфузій, а не ін’єкцій. При такому способі введення кардіотоксичні ефекти спостерігаються рідше, а ефективність лікування не зменшується. У таких пацієнтів перед початком кожного курсу лікування слід вимірювати фракцію викиду лівого шлуночка. При наявності хвороб серця або у разі попередньої променевої терапії ділянки серця слід уникати перевищення кумулятивної дози ДОКСОЛІК® 400 мг/м2 поверхні тіла і необхідний ретельний моніторинг функції серця.

Дози для лікування дітей.

Дітям ДОКСОЛІК® призначають у нижчих дозах через підвищений ризик кардіотоксичних ефектів (особливо відстрочених).

Внутрішньоміхурова терапія поверхневого раку сечового міхура та карцинома in situ.

Рекомендована доза ДОКСОЛІК® при внутрішньоміхуровому застосуванні становить 50 мг у 50 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій або для інфузій. Препарат вводиться через стерильний катетер спочатку щотижня, а потім щомісяця. Оптимальна тривалість лікування дотепер не визначена, вона може бути у межах 6-12 місяців. Обмежень стосовно максимальної кумулятивної дози при внутрішньоміхуровому застосуванні (на відміну від внутрішньовенного) немає, оскільки в цьому випадку системна абсорбція ДОКСОЛІК® є дуже незначною.

Побічні реакції.

Дозолімітуючими токсичними ефектами є пригнічення функції кісткового мозку і кардіотоксичність. ДОКСОЛІК® може потенціювати побічні ефекти променевої терапії та інших хіміотерапевтичних препаратів (стрептозоцину, метотрексату, циклофосфаміду).

За частотою побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100 –

• Вагітним медичним працівникам забороняється працювати з препаратом.

• При маніпуляціях з препаратом необхідно користуватися захисним одягом (одноразовими рукавичками, масками, окулярами, халатами, шапочками).

• Невикористані залишки лікарського засобу і всі інструменти та матеріали, які використовувалися при приготуванні розчинів для інфузій і введенні препарату, включаючи рукавички, необхідно знищувати згідно із затвердженою процедурою утилізації відходів цитотоксичних речовин.

У разі випадкового потрапляння розчину ДОКСОЛІК® на шкіру або в очі уражене місце слід негайно промити великою кількістю води, водою з милом або розчином натрію бікарбонату і звернутися за медичною допомогою.

При розбризкуванні або розливанні розчину ДОКСОЛІК® забруднене місце необхідно обробити (залити) розведеним розчином натрію гіпохлориту (з концентрацією активного хлору 1 %), бажано на тривалий час (на ніч), а потім промити водою. Всі матеріали, які використовувалися під час прибирання, необхідно знищувати так само, як це зазначено вище.

Особливості застосування.

Лікування препаратом ДОКСОЛІК® має здійснюватися під контролем досвідченого лікаря-онколога. Рекомендується, щоб принаймні перша фаза терапії ДОКСОЛІК® проходила в умовах стаціонару, оскільки в цей час пацієнти потребують ретельного нагляду і регулярного контролю головних лабораторних показників. До початку лікування ДОКСОЛІК® необхідно провести дослідження функції серця і печінки, а також аналіз крові з визначенням головних гематологічних показників.

При терапії ДОКСОЛІК® нудота, блювання і запалення слизових оболонок часто бувають тяжкими і вимагають відповідного лікування.

Пацієнти репродуктивного віку (і жінки, і чоловіки) мають користуватися ефективними контрацептивними засобами під час і щонайменше протягом 3 місяців після закінчення лікування препаратом ДОКСОЛІК®.

Екстравазація

Екстравазація доксорубіцину спричиняє тяжкий і прогресуючий некроз тканин. Симптомами екстравазації є біль та/або печіння у місці внутрішньовенного введення препарату. У разі підозрюваної екстравазації слід негайно припинити введення ДОКСОЛІК® і продовжити його в іншу вену. До ураженого місця необхідно прикласти пакет з льодом. Повідомлялося про вживання в таких випадках з різним успіхом таких заходів як негайне охолодження і часті аплікації диметилсульфоксиду. У разі екстравазації слід проконсультуватися з фахівцем з пластичної хірургії стосовно необхідності широкого розтину ураженої ділянки.

Кардіотоксичність

Оскільки встановлено, що зі збільшенням кумулятивної дози антрациклінів зростає ризик розвитку кардіоміопатії, кумулятивна доза ДОКСОЛІК® не повинна перевищувати 450 ‑550 мг/м2 поверхні тіла. При вищих дозах ризик розвитку серцевої недостатності значно зростає.

Ознаками кардіотоксичної дії доксорубіцину можуть бути тахікардія, зміни ЕКГ або серцева недостатність, яка може розвиватися раптово як під час лікування ДОКСОЛІК®, так і через кілька місяців або навіть років після закінчення терапії без появи будь-яких попередніх змін ЕКГ. Ризик розвитку серцевої недостатності у онкологічних пацієнтів, які лікувалися ДОКСОЛІК® зберігається впродовж всього життя. Серцева недостатність, спричинена ДОКСОЛІК®, може бути резистентною до традиційного лікування.

Ризик розвитку кардіотоксичних уражень вищий у пацієнтів, які отримували променеву терапію на ділянку середостіння або перикарда, лікувалися раніше антрациклінами та/або антрацендіонами, хворих з кардіологічними захворюваннями в анамнезі, літніх пацієнтів (віком старше 70 років) і дітей (молодше 15 років).

Кардіотоксичні ефекти можуть виявлятися при дозах нижче рекомендованої максимальної кумулятивної дози. Необоротна застійна серцева недостатність може розвинутися навіть при загальній дозі 240 мг/м2 поверхні тіла. Тому при визначенні допустимої кумулятивної дози для кожного пацієнта слід враховувати попередню або супутню терапію іншими потенційно кардіотоксичними препаратами, зокрема циклофосфамідом (внутрішньовенно), мітоміцином С або дакарбазином, іншими антрациклінами (наприклад, даунорубіцином), а також променеву терапію на ділянку середостіння або перикарда.

Повідомлялося про розвиток гострих тяжких аритмій під час або через кілька годин після введення доксорубіцину.

При лікуванні ДОКСОЛІК® можуть спостерігатися такі зміни ЕКГ як зменшення амплітуди комплексу QRS і пролонгація систолічного інтервалу, а також зниження фракції викиду лівого шлуночка.

Особлива обережність необхідна при лікуванні ДОКСОЛІК® хворих із кардіологічними захворюваннями в анамнезі (такими як недавній інфаркт міокарда, серцева недостатність, кардіоміопатія, перикардит, аритмії), а також пацієнтів, які отримували інші кардіотоксичні препарати, наприклад, циклофосфамід.

Контроль функції серця

Функцію серця необхідно оцінювати до початку лікування ДОКСОЛІК® регулярно контролювати у процесі лікування, а також перевіряти після закінчення терапії. Рекомендується проводити ЕКГ-дослідження до і після кожного введення препарату. Такі зміни ЕКГ як депресія або інверсія зубця Т, депресія сегмента ST або аритмії, є звичайними ознаками гострої, але транзиторної (оборотної) токсичної дії доксорубіцину і не є підставами для призупинення терапії препаратом. Проте стійке зниження амплітуди комплексу QRS і подовження систолічного інтервалу вважаються ознаками розвитку кардіотоксичних уражень, спричинених антрациклінами. При зниженні на 30 % амплітуди комплексу QRS або зменшенні на 5 % фракції вкорочення лікування ДОКСОЛІК® рекомендується припинити.

Оптимальним методом прогнозування розвитку кардіоміопатії є оцінка зниження фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ), яка визначається за допомогою ультразвукового або сцинтиграфічного дослідження серця. ФВЛШ необхідно визначати до початку лікування ДОКСОЛІК® і перевіряти кожного разу після збільшення кумулятивної дози на 100 мг/м2 поверхні тіла. Дослідження також слід проводити при появі будь-яких клінічних ознак розвитку серцевої недостатності. Як правило, зниження абсолютного показника ФВЛШ до рівня нижче 50 % або більш ніж на 10 % у пацієнтів з нормальними початковими вихідними показниками (ФВЛШ ≥ 50 %) вважається ознаками розвитку порушень функції серця. У таких випадках необхідно ретельно оцінювати потенційний ризик і користь від продовження терапії ДОКСОЛІК®.

Мієлосупресія

Оскільки при терапії ДОКСОЛІК® часто спостерігається пригнічення функції кісткового мозку, необхідний регулярний моніторинг гематологічних показників. При комбінованій хіміотерапії мієлосупресія може бути більш вираженою внаслідок адитивної дії препаратів.

Частіше за все розвивається нейтропенія, рідше – тромбоцитопенія та анемія. Мінімальна кількість формених елементів крові спостерігається через 10-14 діб після введення ДОКСОЛІК®. Гематологічні показники зазвичай нормалізуються через 21 добу після введення препарату. Терапію ДОКСОЛІК® не можна розпочинати або продовжувати, якщо кількість полінуклеарних гранулоцитів менша 2000/мм3. При лікуванні гострого лейкозу ця межа, залежно від обставин, може бути нижчою.

Внаслідок тяжкої мієлосупресії можуть розвиватися кровотечі або суперінфекція, що свідчить про необхідність зниження доз або призупинення терапії ДОКСОЛІК®.

Оскільки ДОКСОЛІК® діє як імуносупресор, слід вживати заходи для запобігання розвитку вторинної інфекції.

Легенева токсичність

У разі комбінованої хіміотерапії з іншими цитостатиками (наприклад, гемцитабіном, блеоміцином, таксанами або ритуксимабом) у поєднанні з променевою терапією на ділянку середостіння або без неї, а також при лікуванні пацієнтів зі схильністю до захворювань легень необхідно враховувати можливість токсичної дії доксорубіцину на легені.

Гіперурикемія

Як і при лікуванні іншими антинеопластичними препаратами, при терапії ДОКСОЛІК® швидкий лізис пухлини може спричинити гіперурикемію з розвитком гострої подагри або уратної нефропатії.

Необхідно регулярно контролювати рівень сечової кислоти у крові. Пацієнти повинні вживати достатню кількість рідини (мінімум 3 л/м2 поверхні тіла на добу). При необхідності можна застосовувати інгібітори ксантиноксидази (алопуринол).

Порушення функції печінки

Оскільки ДОКСОЛІК® екскретується переважно з жовчю, при наявності порушень функції печінки або печінкової недостатності виведення ДОКСОЛІК® може уповільнюватися, а токсичні ефекти – посилюватися. Тому перед початком і в процесі терапії рекомендується проводити функціональні печінкові тести (визначати рівні аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, лужної фосфатази і білірубіну).

Зміна забарвлення сечі

Пацієнтів слід попереджати, що ДОКСОЛІК® може забарвлювати сечу в червоний колір, особливо незабаром після введення. Це не повинно викликати у них тривогу.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

ДОКСОЛІК® чинить помірний негативний вплив на здатність керувати автотранспортом або роботу з іншими механізмами. Якщо у пацієнта спостерігаються такі побічні ефекти, як запаморочення, нудота або блювання, йому не слід керувати автотранспортом або іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

При застосуванні ДОКСОЛІК® після або у поєднанні з іншими кардіотоксичними або протипухлинними (особливо мієлотоксичними) препаратами необхідна обережність.

Максимальна концентрація доксорубіцину у плазмі крові, термінальний період напіввиведення і об'єм розподілу можуть збільшуватися при одночасному застосуванні верапамілу.

ДОКСОЛІК® може спричиняти загострення геморагічного циститу, який розвинувся внаслідок попередньої терапії циклофосфамідом.

Оскільки ДОКСОЛІК® швидко метаболізується і виводиться переважно з жовчю, при одночасному застосуванні гепатотоксичних хіміотерапевтичних засобів (наприклад, метотрексату) токсичність ДОКСОЛІК® потенційно може збільшуватися внаслідок зниження печінкового кліренсу препарату.

При комбінованій терапії циклоспорином у високих дозах і ДОКСОЛІК® концентрації обох сполук у сироватці крові підвищуються. Це може спричинити більш виражене пригнічення функції кісткового мозку та надмірну імуносупресію.

Інгібітори ферментів системи цитохрому Р450 (наприклад, циметидин і ранітидин) можуть уповільнювати метаболізм доксорубіцину, що призводить до посилення токсичних ефектів. Індуктори ферментів системи цитохрому Р450 можуть стимулювати метаболізм ДОКСОЛІК® з можливим зниженням ефективності терапії.

ДОКСОЛІК® потенціює дію опромінення і може, навіть через деякий час після закінчення курсу променевої терапії, спричиняти тяжкі симптоми в опроміненій ділянці.

При комбінованій терапії доцетакселом і ДОКСОЛІК® вища імовірність розвитку нейтропенії.

При комбінованій терапії ДОКСОЛІК® і циклофосфамідом, паклітакселом, доцетакселом, ритуксимабом, трастузумабом або зосуквидаром токсичні ефекти можуть посилюватися.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Експерименти на тваринах і клінічні дослідження довели антинеопластичну активність доксорубіцину, проте механізм його дії (як і інших антрациклінів) ще точно не з'ясований. Були висунуті припущення щодо трьох головних біохімічних механізмів дії доксорубіцину. Це інтеркаляція у подвійну спіраль ДНК, зв'язування з клітинними мембранами та метаболічна активація через відновлення.

Однією з головних причин неефективності лікування доксорубіцином та іншими антрациклінами є розвиток резистентності. Для подолання клітинної резистентності до доксорубіцину застосовують антагоністи кальцію (наприклад, верапаміл). Верапаміл блокує повільні кальцієві канали і може посилювати клітинний захват доксорубіцину. Експерименти на трьох клітинних лініях раку підшлункової залози показали, що верапаміл потенціює цитотоксичну дію доксорубіцину in vitro. Слід зазначити, що при комбінованому застосуванні доксорубіцину і верапамілу спостерігаються тяжкі токсичні ефекти. Доксорубіцинол (головний метаболіт доксорубіцину, який виявляється у плазмі крові людини) не впливає на внутрішньоклітинну кумуляцію і утримування доксорубіцину.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенного введення препарату спостерігається швидкий кліренс доксорубіцину з плазми крові (період напіввиведення – 10 хвилин) і значне зв'язування з тканинами. Період напіввиведення у термінальній фазі становить приблизно 30 годин.

Доксорубіцин частково метаболізується з утворенням переважно доксорубіцинолу і, у меншій мірі, аглікону доксорубіцину, з наступною кон'югацією з утворенням глюкуроніду і сульфату. Екскретується доксорубіцин переважно з жовчю і калом. Приблизно 10 % дози виводиться нирками. Зв'язування доксорубіцину з білками плазми крові становить 50-85 %, а об'єм розподілу – 800-3500 л/м2.

Доксорубіцин не абсорбується при пероральному застосуванні. Він не проникає крізь гематоенцефалічний бар'єр.

При наявності порушень функції печінки кліренс доксорубіцину та його метаболітів може знижуватися.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора рідина червоно-оранжевого кольору.

Несумісність.

Не можна допускати контакту препарату з будь-якими лужними розчинами, оскільки це спричиняє гідроліз ДОКСОЛІК®. Не слід змішувати з іншими препаратами, особливо з гепарином і 5‑фторурацилом, оскільки при цьому може утворюватися осад.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі від 2 °С до 8 °С. Не заморожувати!

Упаковка.

Виробник ПАТ «ФАРМСТАНДАРТ-БІОЛІК».

По 5 мл в ампулі № 10 або флаконі № 10 або № 1; по 25 мл або по 50 мл у флаконі № 1.

Виробник ТОВ «ОНКО ДЖЕНЕРІКС».

По 5 мл або по 25 мл або по 100 мл у флаконі № 1. По 10 пачок з флаконами по 5 мл або по 1 пачці з флаконом по 25 мл або по 100 мл упаковують в плівку.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

ПАТ « ФАРМСТАНДАРТ-БІОЛІК»,

ТОВ «ОНКО ДЖЕНЕРІКС».

Місцезнаходження.

ПАТ « ФАРМСТАНДАРТ-БІОЛІК»

61070, Україна, м. Харків, Помірки.

ТОВ «ОНКО ДЖЕНЕРІКС»

Юридична адреса:

83030, Україна, м. Донецьк, вул.. Тамбовська, буд. 2.

Адреса місцезнаходження:

Україна, м. Донецьк, вул.. Баумана, 3а.

Дополнительная информация

Код АТХ	L01DB01
АТХ Классификация	Доксорубицин