Склад:
діюча речовина: 1 мл концентрату містить 2 мг доксорубіцину гідрохлориду;
допоміжні речовини: сахароза, гідрогенізований соєвий фосфатидилхолін (ГСФХ), N-(карбамоїл-О-метил-поліетиленгліколь 2000)-1,2-дистеарил-sn-гліцеро-3-фосфатидилетаноламін (МПЕГ 2000-ДСФЕ), холестерин, амонію сульфат, гістидин, кислота хлористоводнева розведена або натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група.
Протипухлинні засоби. Антрацикліни і споріднені сполуки.
Код АТС L01D B01.

Клінічні характеристики.
Показання.
Як монотерапія у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози, в тому числі у разі існування підвищеного ризику з боку серцево-судинної системи; метастатичний рак молочної залози у жінок при наявності показань до терапії антрациклінами; метастатичний рак молочної залози у жінок при неефективності терапії таксанами; для лікування прогресуючого раку яєчника у жінок, коли хіміотерапія першої лінії на основі сполук платини виявилася неефективною; для лікування СНІД-асоційованої саркоми Капоші (СК) у пацієнтів з низьким рівнем CD4 ( Протипоказання.
Гіперчутливість до препарату або його компонентів.
Доксопег® не застосовують для лікування СК, спричиненої ВІЛ-інфекцією, яка контролюється місцевою терапією або системною терапією α-інтерфероном.

Спосіб застосування та дози.
Доксопег® слід застосовувати тільки під наглядом кваліфікованого онколога, який має досвід введення цитотоксичних агентів.
Доксопег® має унікальні фармакокінетичні властивості і не повинен застосовуватися взаємозамінно з іншими препаратами доксорубіцину гідрохлориду.

Рак молочної залози/рак яєчників:
Доксопег® вводять внутрішньовенно у дозі 50 мг/м2 площі тіла пацієнта одноразово кожні 4 тижні доти, доки це дозволяє стабілізувати перебіг хвороби і пацієнт переносить лікування.
Для доз
Для доз ≥ 90 мг: розвести Доксопег® у 500 мл 5 % розчину глюкози для інфузії.
Щоб звести до мінімуму ризик реакції на інфузію, початкову дозу вводять зі швидкістю не більше 1 мг/хв. Якщо реакція на інфузію не спостерігається, наступні інфузії препарату можуть здійснюватися протягом 60 хвилин.
Для пацієнтів, у яких спостерігається реакція на інфузію, методика інфузії повинна бути модифікована таким чином:
5 % загальної дози вводять інфузією повільно протягом перших 15 хвилин. Якщо реакції немає, то у наступні 15 хвилин швидкість інфузії може бути подвоєна. Якщо реакції немає, інфузія може бути завершена протягом наступної години при загальній тривалості інфузії 90 хвилин.

СНІД-асоційована саркома Капоші:
Доксопег® вводять внутрішньовенно у дозі 20 мг/м2 площі тіла пацієнта кожні два-три тижні. Слід уникати інтервалів, коротших за 10 днів, оскільки в таких випадках не можна запобігти накопиченню лікарського засобу та підвищенню токсичності. Для досягнення терапевтичного ефекту рекомендується курс лікування пацієнтів протягом 2-3 місяців. Лікування продовжують при необхідності підтримання терапевтичного ефекту.
Дозу Доксопегу® розводять у 250 мл 5 % розчину глюкози для інфузії і вводять шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин.

Побічні реакції.
Найпоширенішою побічною реакцією при лікуванні Доксопегом® раку молочної залози/яєчників (50 мг/м2 кожні 4 тижні) є долонно-підошовна еритродизестезія (ДПЕ). Загальна частота виявлених випадків ДПЕ становить 44 – 46 %. У більшості випадків ці явища були слабкими, про тяжкі випадки (ступінь ІІІ) повідомлялося для 17 – 19,5 %. Частота загрозливих для життя (ступінь IV) випадків становила

Пацієнти з раком молочної залози.
Побічні реакції, про які повідомлялося у ≥5 % пацієнтів при застосуванні ліпосомального доксорубіцину: астенія, еритема, відчуття втоми, гарячка, слабкість, ураження слизової оболонки, біль у кістках, біль у животі, анорексія, запор, діарея, диспепсія, виразки у порожнині рота, нудота, стоматит, блювання, лейкопенія, анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, парестезія, сонливість, фарингіт, алопеція, сухість шкіри, ДПЕ, аномальна пігментація, висипання на шкірі, знебарвлення шкіри.
Анемія, лейкопенія та тромбоцитопенія спостерігалися у пацієнтів, які застосовували ліпосомальний доксорубіцин, з частотою 5 %, 2 % та 1 % відповідно. Частота загрозливих для життя (ступінь IV) гематологічних ефектів була
Клінічно значущі зміни лабораторних показників були нечастими: підвищення рівня загального білірубіну, аспартатамінотрансферази (АсАТ) та аланінамінотрансферази (AлАT) спостерігалося у 2,4 %, 1,6 % та
Побічні реакції, що спостерігалися у 1 – 5 % пацієнтів з раком молочної залози при лікуванні ліпосомальним доксорубіцином і про які раніше не повідомлялося при клінічних випробуваннях, були такі: біль у грудях, судоми ніг, набряк, набряк ніг, периферична нейропатія, біль у роті, шлуночкова аритмія, фолікуліт, біль у кістках, м’язово-скелетний біль, тромбоцитоз, відкриті ушкодження шкіри (негерпетичні), грибкова інфекція, носова кровотеча, інфекція верхніх дихальних шляхів, бульозні висипання, дерматит, еритематозні висипання, дефекти нігтів, сльозотеча та нечіткість зору.

Пацієнти з раком яєчників.
Профіль побічних реакцій, які спостерігалися у ≥ 5 % пацієнтів з раком яєчників, які отримували ліпосомальний доксорубіцин у дозі 50 мг/м2, був подібний до такого у пацієнтів з раком молочної залози.
Пригнічення функції кісткового мозку було переважно слабким або помірним і піддавалося контролю. Найпоширенішими гематологічними побічними реакціями були лейкопенія, анемія, нейтропенія та тромбоцитопенія (загрозлива для життя ступінь IV цих ефектів реєструвалася з частотою 1,6 %, 0,4 %, 2,9 %, 0,2 % відповідно). Інколи спостерігався сепсис, асоційований з лейкопенією (
Побічні реакції, що зустрічалися з частотою від 1 до 5 %: головний біль, алергічна реакція, озноб, інфекція, біль у грудях, біль у спині, нездужання, вазодилатація, серцево-судинні розлади, кандидоз слизової оболонки рота, виразки у порожнині рота, езофагіт, нудота та блювання, гастрит, дисфагія, сухість у роті, метеоризм, гінгівіт, гіпохромна анемія, периферичний набряк, зниження маси тіла, зневоднення, кахексія, міалгія, запаморочення, безсоння, тривога, нейропатія, депресія, артеріальна гіпертензія, задишка, посилення кашлю, везикулобульозні висипання, свербіж, ексфоліативний дерматит, макулопапульозні висипання, підвищена пітливість, акне, оперізувальний герпес, виразки шкіри, кон’юнктивіт, порушення смаку, інфекція сечовидільних шляхів, дизурія та вагініт.
Клінічно значущі зміни лабораторних показників включали підвищення рівня загального білірубіну (зазвичай у пацієнтів з метастазами у печінку) (5 %) та креатиніну сироватки (5 %). Підвищення рівня АсАТ спостерігалося рідше (

Пацієнти із солідними пухлинами.
У пацієнтів із солідними пухлинами (включаючи рак молочної залози і рак яєчників), які переважно отримували лікування в дозі 50 мг/м2 кожні 4 тижні, безпека та частота побічних реакцій порівнянні з такими показниками у пацієнтів, які отримували лікування під час клінічних випробувань.

Пацієнти зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші (СНІД-СК).
У пацієнтів зі СНІД-СК при лікуванні ліпосомальним доксорубіцином у дозі 20 мг/м2 найпоширенішою пов’язаною з препаратом побічною реакцією, що спостерігалася приблизно у половини пацієнтів, було пригнічення функції кісткового мозку.
Лейкопенія є найпоширенішою побічною реакцією, пов’язаною з препаратом Доксопег®, у цій групі пацієнтів; спостерігалася також нейтропенія, анемія та тромбоцитопенія. Ці ефекти можуть спостерігатися на початку лікування. Гематологічна токсичність може потребувати зниження дози або припинення чи тимчасового припинення лікування. Необхідно тимчасово припинити курс лікування пацієнтів препаратом, якщо абсолютна кількість нейтрофілів (ANC)
Іншими частими (≥ 5 %) побічними реакціями були нудота, астенія, алопеція, гарячка, діарея, реакція після інфузії та стоматит.
Побічні реакції з боку респіраторного тракту спостерігалися часто (≥ 5 %) і могли бути пов’язані з опортуністичними інфекціями у пацієнтів, хворих на СНІД. Опортуністичні інфекції спостерігаються у пацієнтів зі СК після застосування препарату і часто виникають у пацієнтів з ВІЛ-індукованою імунологічною недостатністю. Опортуністичні інфекції включали кандидоз, цитомегаловірус, простий герпес, пневмонію Pneumocystis carinii та мікобактерії аvium complex.
Іншими менш поширеними (
Клінічно значущі відхилення лабораторних показників, що спостерігалися часто (≥ 5 %), включають підвищення рівня активності лужної фосфатази; підвищення АсАТ та білірубіну вважається асоційованим з основною хворобою, а не з препаратом. Зниження гемоглобіну та тромбоцитів зустрічалося рідше ніж

Усі пацієнти.
У 10,8 % пацієнтів із солідними пухлинами під час лікування ліпосомальним доксорубіцином був описаний розвиток реакції після інфузії, яка визначалася такими проявами: алергічна реакція, анафілактична реакція, астма, набряк обличчя, артеріальна гіпотензія, вазодилатація, кропив’янка, біль у спині, біль у грудях, озноб, гарячка, артеріальна гіпертензія, тахікардія, диспепсія, нудота, запаморочення, задишка, фарингіт, висипання, свербіж, підвищена пітливість, реакція у місці ін’єкції та взаємодія з іншими лікарськими засобами. Інколи (у 2 % випадків) може бути необхідним повне припинення курсу лікування. Аналогічна частота реакцій на інфузію (11,6 %) та припинення курсу лікування (1,5 %) спостерігалися при лікуванні раку молочної залози. У пацієнтів зі СНІД-СК реакції після інфузії характеризувалися гіперемією, задишкою, набряком обличчя, головним болем, ознобом, болем у спині, відчуттям стиснення у грудях та горлі та/або артеріальною гіпотензією і можуть очікуватися з частотою від 5 до 10 %. Дуже рідко повідомлялося про виникнення судом у зв’язку з інфузійними реакціями. У всіх пацієнтів реакції після інфузії виникали переважно під час першої інфузії. При тимчасовому припиненні інфузії ці симптоми зазвичай зникають без додаткової терапії. Майже у всіх пацієнтів курс лікування препаратом може бути поновлений після зникнення всіх симптомів без їх повторного виникнення. Реакції на інфузію рідко виникають повторно після першого циклу лікування препаратом.
У пацієнтів, які отримували лікування ліпосомальним доксорубіцином, повідомлялося про розвиток мієлосупресії, асоційованої з анемією, тромбоцитопенією, лейкопенією та рідко – з нейтропенічною гарячкою.
Стоматит спостерігався у пацієнтів, які отримували безперервні інфузії стандартного доксорубіцину гідрохлориду, і часто спостерігався у пацієнтів, які отримували ліпосомальний доксорубіцин. Це не перешкоджає завершенню курсу лікування пацієнтів і зазвичай не потребує корекції дози, якщо тільки стоматит не впливає на здатність пацієнта вживати їжу. У такому разі може бути збільшений інтервал між дозами на 1-2 тижні чи зменшена доза.
Рекомендована доза препарату для пацієнтів зі СНІД-СК становить 20 мг/м2 кожні 2-3 тижні. Кумулятивна доза (> 400 мг/м2), при якій може виникнути кардіотоксичність у пацієнтів зі СНІД-СК, потребує більше 20 курсів терапії препаратом протягом 40 – 60 тижнів.
Як і при застосуванні інших ДНК-ушкоджуючих протипухлинних агентів, у пацієнтів, які отримують комбінований курс лікування з доксорубіцином, може спостерігатися вторинна гостра мієлоїдна лейкемія та мієлодисплазія. Тому пацієнт, який отримує курс лікування доксорубіцином, має бути взятий під гематологічний контроль.
Хоча випадки локального некрозу після транссудації спостерігаються дуже рідко, ліпосомальний доксорубіцин вважається подразнюючим агентом.
При введенні ліпосомального доксорубіцину зрідка відбувається відновлення шкірної реакції, спричиненої попередньою радіотерапією.
Дуже рідко повідомлялося про розвиток серйозних шкірних реакцій, включаючи мультиформну еритему, синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.
Пацієнти з раковими пухлинами підлягають підвищеному ризику розвитку тромбоемболії. У пацієнтів, які отримували лікування ліпосомальним доксорубіцином, випадки тромбофлебіту та венозного тромбозу спостерігалися нечасто, включаючи рідкісні випадки легеневої емболії.

Передозування.
Симптоми гострого передозування: посилення токсичних ефектів – запалення слизових оболонок, лейкопенія та тромбоцитопенія.
Лікування гострого передозування при різкому пригніченні кісткового мозку полягає у госпіталізації хворого, призначенні антибіотиків, переливанні тромбоцитів і гранулоцитів та симптоматичному лікуванні запалення слизових оболонок.

Застосування у період вагітності або годування груддю.
Застосування ліпосомального доксорубіцину протипоказано під час вагітності. Жінки дітородного віку повинні уникати вагітності в період застосування препарату. Годування груддю протипоказано жінкам, які знаходяться на лікуванні.

Діти.
Препарат протипоказаний для застосування дітям.

Особливі заходи безпеки.
Не використовувати матеріал з ознаками утворення осаду чи будь-якими іншими дисперсними частинками.
Слід бути обережними при маніпулюванні розчином препарату. Необхідно користуватися рукавичками. При потраплянні препарату на шкіру чи слизову оболонку потрібно негайно ретельно промити їх водою з милом. Маніпулювання препаратом та його утилізацію потрібно здійснювати у спосіб, аналогічний такому при роботі з іншими протипухлинними лікарськими засобами та відповідно до місцевих вимог.
Визначити дозу Доксопегу®, яку потрібно ввести (на основі рекомендованої дози та площі поверхні тіла пацієнта). Набрати відповідний об’єм препарату у стерильний шприц. Слід суворо дотримуватися правил асептики, оскільки Доксопег® не містить консерванту чи бактеріостатичного агента. Перед введенням належну дозу препарату слід розвести у 5 % розчині глюкози для інфузій. Застосування будь-яких інших розчинників, крім 5 % розчину глюкози для інфузій, або наявність будь-яких бактеріостатиків, таких як бензиловий спирт, може спричинити преципітацію препарату.

Особливості застосування.
Долонно-підошовна еритродизестезія (ДПЕ).
Для профілактики та лікування ДПЕ застосовують піридоксин у дозі 50 – 150 мг на добу та кортикостероїди. Інші напрями профілактики та лікування ДПЕ, які можуть бути розпочаті через 4 – 7 днів після початку лікування препаратом, включають охолодження рук та ніг у холодній воді (занурення, ванни чи плавання), уникнення надлишкового тепла/гарячої води та утримання кінцівок без шкарпеток, рукавичок чи тісного взуття. Прояви ДПЕ залежать від дози та схеми дозування і можуть бути зменшені шляхом збільшення інтервалу між введеннями препарату на 1 – 2 тижні або шляхом зменшення дози. Однак ця реакція у деяких пацієнтів може бути тяжкою та виснажливою і потребувати припинення лікування.
Для всіх пацієнтів.
При виникненні будь-яких ознак чи симптомів транссудації (наприклад, печіння, еритема) необхідно негайно припинити інфузію і розпочати заново в іншу вену. Накладання льоду на місце транссудації приблизно на 30 хвилин може допомогти полегшити місцеву реакцію.
Якщо в пацієнта спостерігаються ранні симптоми чи ознаки реакції на інфузію, слід негайно її припинити, ввести відповідний лікарський засіб для премедикації (антигістамінний препарат та/або швидкодіючий кортикостероїд) та відновити процедуру з меншою швидкістю.
Не слід вводити препарат у вигляді болюсної ін’єкції чи нерозведеного розчину. Рекомендується, щоб система для інфузії препарату була приєднана через бічний порт до внутрішньовенної інфузії 5 % глюкози для забезпечення додаткового розведення та зменшення ризику тромбозу та екстравазації. Інфузія може бути здійснена через периферичну вену. Не використовувати системи із вбудованими фільтрами. Доксопег® не слід вводити внутрішньом’язово чи підшкірно.
Для боротьби з небажаними явищами, такими як ДПЕ, стоматит чи гематологічна токсичність, доза може бути зменшена чи введення її відкладене. Рекомендації щодо модифікації дози ліпосомального доксорубіцину у зв’язку з цими побічними реакціями наведені далі у таблицях. Ступені токсичності, наведені у таблицях, базуються на критеріях загальної токсичності згідно з рекомендаціями Національного інституту раку (NCI-CTC).
Таблиці для ДПЕ (таблиця 1) та стоматиту (таблиця 2) містять схему для модифікацій дози при лікуванні раку молочної залози чи яєчника (модифікація рекомендованого 4-тижневого циклу лікування); якщо цитотоксичність виникає у пацієнтів зі СНІД-асоційованою СК, рекомендований 2-3-тижневий цикл лікування може бути модифікований в аналогічний спосіб.
Таблиця гематологічної токсичності (таблиця 3) містить схему для модифікації доз при лікуванні лише пацієнтів з раком молочної залози або яєчника.
Рекомендації з модифікації дози.

Таблиця 1
Долонно-підошовна еритродизестезія

Тиждень після попередньої дози Доксопегу®
Ступінь токсичності при поточному визначенні
Тиждень 4
Тиждень 5
Тиждень 6
Ступінь 1
(слабка еритема, набряк або десквамація, що не перешкоджає повсякденній діяльності)
Повторити дозу, якщо тільки пацієнт не мав попередньої шкірної токсичності ступеня 3 або 4, у такому разі зачекати ще тиждень
Повторити дозу, якщо тільки пацієнт не мав попередньої шкірної токсичності ступеня 3 чи 4, у такому разі зачекати ще тиждень
Зменшити дозу на
25 %; повернутися до 4-тижневого інтервалу
Ступінь 2
(еритема, десквамація або набряк, що перешкоджають, але не виключають нормальну фізичну активність; маленькі пухирі чи виразки, менше 2 см у діаметрі)
Зачекати ще тиждень
Зачекати ще тиждень
Зменшити дозу на
25 %; повернутися до 4-тижневого інтервалу
Ступінь 3
(пухирі, виразки чи набряк, що перешкоджають ходінню або нормальній повсякденній діяльності; неможливість носити звичайний одяг)
Зачекати ще тиждень
Зачекати ще тиждень
Припинити курс лікування
Ступінь 4
(дифузний або локальний процес, який спричиняє інфекційні ускладнення або постільний режим чи госпіталізацію)
Зачекати ще тиждень
Зачекати ще тиждень
Припинити курс лікування
Таблиця 2
Стоматит

Тиждень після попередньої дози Доксопегу®
Ступінь токсичності при поточному визначенні
Тиждень 4
Тиждень 5
Тиждень 6
Ступінь 1
(неболючі виразки, еритема або слабка болючість)
Повторити дозу, якщо тільки пацієнт не мав попереднього стоматиту ступеня 3 чи 4, у цьому разі зачекати ще тиждень
Повторити дозу, якщо тільки пацієнт не мав попереднього стоматиту ступеня 3 чи 4, у цьому разі зачекати ще тиждень
Зменшити дозу на 25 %; повернутися до 4-тижневого інтервалу або припинити курс лікування на розсуд лікаря
Ступінь 2
(болюча еритема, набряк або виразки, але пацієнт може їсти)
Зачекати ще тиждень
Зачекати ще тиждень
Зменшити дозу на 25 %; повернутися до 4-тижневого інтервалу або припинити курс лікування на розсуд лікаря
Ступінь 3
(болюча еритема, набряк або виразки, але пацієнт не може їсти)
Зачекати ще тиждень
Зачекати ще тиждень
Припинити курс лікування
Ступінь 4
(стан потребує парентеральної чи ентеральної підтримки)
Зачекати ще тиждень
Зачекати ще тиждень
Припинити курс лікування

Таблиця 3
Гематологічна токсичність (абсолютна кількість нейтрофілів (ANC) чи тромбоцитів) при лікуванні пацієнтів з раком молочної залози чи яєчника
Ступінь
ANC
Тромбоцити
Модифікація
Ступінь 1
1500 – 1900
75 000 – 150 000
Відновити курс лікування без зменшення дози
Ступінь 2
1000 –

Дополнительная информация

Код АТХ	L01DB01
АТХ Классификация	Доксорубицин