Газива

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ГАЗІВА®

(GAZYVA®)

Склад:

діюча речовина: obinutuzumab;

1 флакон містить 1000 мг обінутузумабу, що відповідає концентрації перед розведенням      25 мг/мл;

допоміжні речовини: L-гістидин; L-гістидину гідрохлорид, моногідрат; трегалози дигідрат; полоксамер 188; вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: рідина.

 

Фармакотерапевтична група.

Інші антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла.

Код АТХ L01X C15.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Обінутузумаб – це гуманізоване моноклональне анти-CD20 антитіло ІІ типу підкласу IgG1, що було отримано шляхом гуманізації батьківського мишачого антитіла B-Ly1 та вироблено у лінії клітин яєчника китайського хом’яка за технологією рекомбінантної ДНК.

Механізм дії

Обінутузумаб – це рекомбінантне гуманізоване моноклональне анти-CD20 антитіло ІІ типу ізотипу IgG1, отримане за допомогою глікоінжинірингу. Воно специфічно атакує позаклітинну петлю трансмембранного антигену CD20 на поверхні незлоякісних та злоякісних пре-В та зрілих В-лімфоцитів, але не на поверхні гематопоетичних стовбурових клітин, про-В-лімфоцитів, нормальних клітин плазми або інших нормальних тканин. Глікоінжиніринг Fc-ділянки обінутузумабу призводить до більш високої афінності рецепторів FcɣRIII до імунних ефекторних клітин, таких як природні клітини-кіллери (NK), макрофаги і моноцити, порівняно з антитілами, які не піддавалися глікоінжинірингу.

У доклінічних дослідженнях обінутузумаб індукує пряму загибель клітин та опосередковує антитілозалежну клітинну цитотоксичність (ADCC) та антитілозалежний клітинний фагоцитоз (ADCP) завдяки залученню FcɣRIII позитивних імунних ефекторних клітин. Крім того, в умовах in vivo обінутузумаб опосередковує комплементзалежну цитотоксичність (CDC) низького ступеня. Порівняно з антитілами типу І, обінутузумаб, антитіло типу ІІ, характеризується підвищеною здатністю індукувати пряму загибель клітин із супутнім зниженням рівня CDC при еквівалентних дозах. Обінутузумаб, як антитіло, що піддавалося глікоінжинірингу, характеризується підвищеною антитілозалежною клітинною цитотоксичністю (ADCС) порівняно з антитілами, що не піддавалися глікоінжинірингу, при еквівалентних дозах. У моделях на тваринах обінутузумаб опосередковує потужне виснаження В-лімфоцитів та протипухлинну ефективність.

У базовому клінічному дослідженні BO21004/CLL11 у 91 % (40 із 44) пацієнтів (яких можна було оцінити), які отримували препарат Газіва®, спостерігали виснаження В-лімфоцитів (яке визначали як зменшення кількості В-лімфоцитів CD19+

Фармакокінетика.

Для аналізу фармакокінетичних (ФК) даних у 678 пацієнтів з неходжкінською лімфомою (НХЛ) та хронічним лімфоцитарним лейкозом (ХЛЛ), які брали участь у дослідженнях І, ІІ та ІІІ фаз, де вони отримували обінутузумаб, була побудована популяційна ФК модель. Цю популяційну ФК-модель використовували для опису ФК-характеристик обінутузумабу у пацієнтів з ХЛЛ.

Абсорбція

Обінутузумаб вводиться внутрішньовенно, тому поняття абсорбції не застосовне. Дослідження, в яких обінутузумаб вводили б іншими способами, не проводилися. За даними популяційної ФК-моделі, після інфузії у 1-й день циклу 6 розрахована медіана показника Cmax у пацієнтів з ХЛЛ становила 473,2 мкг/мл, а показник AUC(τ) був на рівні 9516 мкг•д/мл.

Розподіл

Після внутрішньовенного введення об’єм розподілу центрального компартменту (2,76 л) приблизно відповідає об’єму сироватки, що вказує на те, що розподіл значною мірою обмежується плазмою та інтерстиціальною рідиною.

Біотрансформація

Метаболізм обінутузумабу безпосередньо не вивчався. Антитіла виводяться переважно шляхом катаболізму.

Елімінація

Кліренс обінутузумабу у пацієнтів із ХЛЛ у циклі 6 лікування становить приблизно         0,083 л/день із медіаною елімінації t½ 30,3 дня. Елімінація обінутузумабу складається зі змінної за часом моделі кліренсу із двома паралельними шляхами, які описують кліренс, із лінійним шляхом кліренсу і нелінійним шляхом кліренсу, який змінюється як функція часу. На момент початку лікування домінуючим є змінний за часом нелінійний шлях кліренсу, на який припадає основний шлях кліренсу. При продовженні лікування вплив цього шляху зменшується, і починає домінувати лінійний шлях кліренсу. Це вказує на опосередкований мішенню розподіл лікарського засобу (TMDD), коли початковий надлишок клітин CD20 спричиняє швидке виснаження обінутузумабу. Однак як тільки більшість CD20-клітин зв’яжеться з обінутузумабом, вплив феномену TMDD на фармакокінетику знижується.

Фармакокінетичний-фармакодинамічний зв’язок

У популяційному фармакокінетичному аналізі встановлено, що стать є коваріатою, яка пояснює деяку варіабельність результатів у різних пацієнтів, оскільки у чоловіків кліренс у рівноважному стані (CLss) є більшим на 22 %, а об’єм розподілу (V) – на 18 %. Однак результати популяційного аналізу продемонстрували, що розбіжності в експозиції не є значними (під час циклу 6 лікування розрахована медіана AUC і Cmax становили відповідно 11282 мкг•д/мл і 578,9 мкг/мл у жінок та 8451 мкг•д/мл і 432,5 мкг/мл у чоловіків), що вказує на відсутність необхідності у корекції дози через стать. 

Пацієнти літнього віку

Популяційний фармакокінетичний аналіз обінутузумабу показав, що вік не впливає на фармакокінетику обінутузумабу. Спостереження не виявили достовірної різниці між фармакокінетикою обінутузумабу серед пацієнтів у віці 75 років (n=128).

Діти

Дослідження для вивчення фармакокінетики обінутузумабу у дітей не проводилися.

Порушення функції нирок

Популяційний фармакокінетичний аналіз обінутузумабу показав, що кліренс креатиніну не впливає на фармакокінетику обінутузумабу. Фармакокінетика обінутузумабу у пацієнтів з легким (КК 50‑89 мл/хв, n=306) та помірним (КК від 30 до 49 мл/хв, n=72) порушенням ниркової функції була схожою із показниками у пацієнтів з нормальною функцією нирок (КК ³ 90 мл/хв, n=207). Дані про фармакокінетичні показники у пацієнтів з тяжким порушенням ниркової функції (КК 15-29 мл/хв) обмежені (n=5), тому рекомендації щодо корекції дози дати неможливо.

Порушення функції печінки

У пацієнтів із порушенням функції печінки офіційні фармакокінетичні дослідження не проводилися.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Газіва® у комбінації із хлорамбуцилом показана для лікування дорослих пацієнтів з хронічним лімфоцитарним лейкозом (ХЛЛ), які попередньо не отримували лікування та мають супутні захворювання, що унеможливлює проведення терапії на основі флударабіну у повних дозах.

 

Протипоказання.

Реакції підвищеної чутливості до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводилися.

Фармакокінетичні взаємодії

Обінутузумаб не є субстратом, інгібітором або індуктором ферментів цитохрому Р450 (CYP450), уродин-дифосфат-глюкуронілтрансферази (УГТ) та переносників, таких як                Р-глікопротеїн. З огляду на це фармакокінетична взаємодія з лікарськими засобами, які метаболізуються за участю цих ферментних систем, не очікується.

Фармакодинамічні взаємодії

Проводити вакцинацію живими противірусними вакцинами під час лікування і до відновлення рівня В-лімфоцитів не рекомендується через імуносупресивний ефект обінутузумабу (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінація обінутузумабу з хлорамбуцилом може підсилювати нейтропенію (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Особливості застосування.

З метою підвищення якості відстеження біологічних лікарських засобів у медичній карті пацієнта необхідно чітко та зрозуміло вказати торгову назву препарату, який вводиться.

Інфузійні реакції (ІР)

Серед побічних реакцій (ПР) у пацієнтів, яким вводили препарат Газіва®, найчастіше спостерігали ІР, які виникали переважно під час інфузії перших 1 000 мг препарату. У пацієнтів, яким застосовували комбіновані заходи попередження ІР (відповідний глюкокортикоїд, пероральний анальгетик/антипіретик, відмова від антигіпертензивного препарату вранці тієї доби, на яку призначено першу інфузію, та введення дози 1-го дня циклу 1 протягом 2 днів), що описані у розділі «Спосіб застосування та дози», спостерігали зменшену частоту розвитку ІР усіх ступенів. Частота розвитку ІР 3 – 4-го ступенів (дані на основі відносно малої кількості пацієнтів) була однаковою до та після проведення попереджувальних заходів. Слід вживати запобіжних заходів для зменшення частоти розвитку ІР (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Частота та тяжкість симптомів інфузійних реакцій суттєво зменшувалися після введення перших 1 000 мг препарату, і у більшості пацієнтів ІР під час наступних сеансів введення препарату Газіва® не розвивалися (див. розділ «Побічні реакції»).

У переважної більшості пацієнтів ІР були легкого або середнього ступеня, їх вдавалося долати шляхом уповільнення або тимчасового припинення першої інфузії, але також повідомляли про тяжкі та небезпечні для життя ІР, що потребували симптоматичного лікування. Клінічно ІР можуть не відрізнятися від алергічних реакцій, обумовлених імуноглобуліном Е (IgE) (наприклад анафілаксії). Пацієнти з великим пухлинним навантаженням (тобто з високим рівнем лімфоцитів у периферичній крові при ХЛЛ [> 25 × 109/л]) мають підвищений ризик розвитку тяжких ІР. У пацієнтів з порушенням функції нирок (КК  6 за Сукупною шкалою оцінки захворювання (CIRS) і КК  25 × 109/л]), мають отримувати адекватну профілактику лізису пухлини за допомогою урикостатиків (наприклад алопуринолу) разом із належною гідратацією, починаючи за 12-24 години до інфузії препаратом Газіва® (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Для лікування СЛП необхідно коригувати електролітні відхилення, стежити за нирковою функцією та водним балансом та проводити підтримувальну терапію, включаючи діаліз, якщо для цього є показання.

Нейтропенія

Під час лікування препаратом Газіва® повідомляли про розвиток тяжкої та небезпечної для життя нейтропенії, включаючи фебрильну нейтропенію. За пацієнтами, у яких розвивається нейтропенія, необхідно ретельно спостерігати та регулярно робити аналіз крові, поки нейтропенія не мине. У разі необхідності проводять належне лікування, також необхідно розглянути можливість введення гранулоцитарних колонієстимулювальних факторів.              Будь-які ознаки супутніх інфекцій слід лікувати належним чином. У разі тяжкої або небезпечної для життя нейтропенії необхідно розглянути питання про перенос застосування наступної дози. Настійно рекомендується призначати пацієнтам із тяжкою або тривалою (більше 1 тижня) нейтропенією антимікробну профілактику протягом усього періоду лікування, поки нейтропенія не полегшиться до 1-го або 2-го ступеня. Слід також розглянути можливість призначення антивірусної та протигрибкової профілактики. Крім того, повідомлялося про випадки пізньої нейтропенії (яка розвивається через 28 днів після завершення лікування) або тривалої нейтропенії (яка триває більше 28 діб після завершення/припинення лікування). Пацієнти із порушенням функції нирок (КК 25 × 109/л перед початком наступного етапу лікування

Внутрішньовенний кортикостероїд1

Завершити щонайменше за                   1 годину до початку інфузії препарату Газіва®

Усі пацієнти

Пероральний анальгетик/антипіретик2

Щонайменше за                     30 хвилин до початку інфузії препарату Газіва®

Пацієнти із ІР (1-го ступеня або тяжче) після попередньої інфузії

Антигістамінний препарат3

1100 мг преднізону/преднізолону або 20 мг дексаметазону, або 80 мг метилпреднізолону. Гідрокортизон застосовувати не слід, оскільки він не був ефективним для зменшення частоти розвитку ІР.

2 Наприклад 1 000 мг ацетамінофену/парацетамолу.

3 Наприклад 50 мг дифенгідраміну.

 

Доза

Рекомендована доза препарату Газіва® наведена у таблиці 2.

Цикл 1

Рекомендована доза препарату Газіва® становить 1 000 мг, яку вводять протягом 1-го дня,     2-го дня, 8-го дня та 15-го дня першого 28-денного циклу лікування. Необхідно підготувати    2 інфузійні пакети для проведення інфузій у 1-й та 2-й дні (100 мг для 1-го дня і 900 мг для           2-го дня). Якщо під час введення першого пакета не виникало потреби змінювати швидкість або переривати інфузію, другий пакет можна ввести у той же день (перерва у введенні дози не потрібна, повторна премедикація не потрібна), за умови забезпечення достатнього часу, належних умов та медичного нагляду протягом усієї інфузії. Якщо під час введення перших 100 мг препарату виникла необхідність зміни швидкості або переривання інфузії, другий пакет розчину слід вводити наступного дня.

Цикли з 2-го по 6-й

Рекомендована доза препарату Газіва® становить 1 000 мг, яку вводять у 1-й день.

 

Таблиця 2.      Доза препарату Газіва®, яку необхідно ввести під час 6 лікувальних циклів тривалістю 28 днів кожний 

 

Цикл

День лікування

Доза препарату Газіва®

Цикл 1

День 1

100 мг

День 2

(або продовження 1-го дня)

900 мг

День 8

1 000 мг

День 15

1 000 мг

Цикли 2‑6

День 1

1 000 мг

 

Тривалість лікування

Шість лікувальних циклів тривалістю 28 днів кожний.

Відкладені або пропущені дози

Якщо заплановану дозу препарату Газіва® не було введено, її необхідно ввести якомога швидше і не чекати наступної запланованої дози. Запланований лікувальний інтервал між дозами препарату Газіва® необхідно витримувати.

Модифікації дози під час лікування

Зменшувати дози препарату Газіва® не рекомендується.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Для пацієнтів літнього віку корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Для пацієнтів з легким та помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну [КК]    30-89 мл/хв) корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»). Безпека та ефективність препарату Газіва® для пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (КК -          пакетами з ПВХ, поліетилену (ПЕ), поліпропілену або поліолефіну;

-          системами для інфузій з ПВХ, поліуретану (ПУР) або ПЕ;

-          додатковими вбудованими фільтрами з контактними поверхнями з поліефірсульфону (PES), 3-ходовим інфузійним клапаном з полікарбонату (ПК) і катетерами, виготовленими з поліефіроуретану (PEU).

Утилізація

Невикористаний лікарський засіб та його відходи слід утилізувати відповідно до чинних вимог.

Інструкції щодо швидкості інфузії наведені у таблиці 3.

 

Таблиця 3.      Стандартна швидкість інфузії за відсутності інфузійних реакцій/реакцій гіперчутливості

 

Цикл

День лікування

Швидкість інфузії

Цикл 1

День 1

(100 мг)

Вводять зі швидкістю 25 мг/год протягом 4 годин. Швидкість інфузії не збільшувати.

День 2

(або продовження 1-го дня)

(900 мг)

Вводять зі швидкістю 50 мг/год.
Швидкість інфузії можна збільшити кроками по 50 мг/год кожні 30 хвилин, доводячи до максимальної швидкості    400 мг/год. 

День 8

Інфузії можна починати зі швидкістю                     100 мг/год та збільшувати кроками по          100 мг/год кожні 30 хвилин, доводячи до максимальної швидкості 400 мг/год.

День 15

Цикли 2‑6

День 1

Для контролю ІР можливо доведеться тимчасово перервати інфузію, зменшити швидкість інфузії або відмінити лікування препаратом Газіва®, як зазначено нижче (див. також розділ «Особливості застосування»).

·        Реакції 4-го ступеня (небезпечні для життя): інфузію слід зупинити та остаточно припинити лікування препаратом. 

·        Реакції 3-го ступеня (тяжкі): інфузію слід тимчасово зупинити та вдатися до лікування симптомів. Після подолання симптомів інфузію можна поновити, але на швидкості, що не перебільшує половину попередньої (тобто швидкості, на фоні якої виникли ІР), і, якщо у пацієнта не виникають будь-які інші симптоми ІР, знову вдатися до поступового збільшення швидкості інфузії з інтервалами, які дозволені для цієї лікувальної дози (див. таблицю 3). Швидкість інфузії у 1-й день (цикл 1) можна знову поновити до 25 мг/год через 1 годину, але надалі не збільшувати. Інфузію слід зупинити та остаточно припинити лікування препаратом, якщо у пацієнта повторно виникає ІР 3-го ступеня.

·        Реакції 1 – 2-го ступеня (легкого або середнього ступеня): швидкість інфузії необхідно зменшити та вдатися до лікування симптомів. Після подолання симптомів інфузію можна поновити і, якщо у пацієнта не виникають будь-які інші симптоми ІР, знову вдатися до поступового збільшення швидкості інфузії з інтервалами, які дозволені для цієї лікувальної дози (див. таблицю 3). Швидкість інфузії у 1-й день (цикл 1) можна знову поновити до 25 мг/год через 1 годину, але надалі не збільшувати.

 

Діти.

Безпека та ефективність препарату Газіва® для дітей (віком до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.

 

Передозування.

Досвід спостережень за передозуванням препарату у людей відсутній. У клінічних дослідженнях препарату Газіва® пацієнтам вводили дози у діапазоні від 50 мг до                            2 000 мг/інфузію включно. Частота та інтенсивність побічних реакцій, про які повідомлялося у цих дослідженнях, очевидно, не залежали від дози.

Якщо у пацієнта виникає передозування, необхідно негайно перервати або скоротити інфузію та уважно спостерігати за пацієнтом. Слід пам’ятати про необхідність регулярного контролю формули крові та про підвищений ризик інфекцій, якщо у пацієнта спостерігається зниження числа В-лімфоцитів.

 

Побічні реакції.

Побічні реакції (ПР), що описані у цьому розділі, були виявлені під час лікування та періоду подальшого спостереження в рамках базового клінічного дослідження, в якому пацієнтам вводили препарат Газіва® у комбінації з хлорамбуцилом порівняно з хлорабмуцилом як монотерапією (стадія 1) або ритуксимабом у комбінації з хлорамбуцилом (стадія 2). Серед пацієнтів, яким вводили препарат Газіва® у комбінації з хлорамбуцилом, 81 % отримали усі    6 циклів лікування порівняно з 89 % пацієнтів у групі ритуксимаб плюс хлорамбуцил та 67 % пацієнтів у групі хлорамбуцилу як монотерапії.

Серед ПР у пацієнтів, яким вводили препарат Газіва®, найчастіше спостерігали ІР, які виникали у більшості пацієнтів під час першого курсу лікування (див. розділ «Особливості застосування»). Частота розвитку симптомів, пов’язаних з інфузією, суттєво зменшувалася з 65 % під час інфузії перших 1 000 мг препарату Газіва® до менше ніж 3 % під час наступних інфузій.

Під час проведення базового дослідження нейтропенія та тромбоцитопенія виникали у 41 % та 15 % пацієнтів відповідно; при цьому інфекції 3 – 5-го ступенів тяжкості виявляли у 16 % пацієнтів в групі препарату Газіва® плюс хлорамбуцил (див. розділ «Особливості застосування»).

До інших серйозних ПР, про які повідомлялося під час клінічних досліджень, належать синдром лізису пухлини, кардіологічні захворювання і, зрідка, ПМЛ (див. розділ «Особливості застосування»).

Нижче підсумовані усі ПР, що виникали з підвищеною частотою (різниця у ≥ 2 %) у пацієнтів, які отримували комбінацію Газіва® плюс хлорамбуцил порівняно з хлорамбуцилом як монотерапією або комбінацією ритуксимаб плюс хлорамбуцил.  

Частоту виникнення визначали таким чином: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (від ≥ 1/100 до