Лейпрорелин Сандоз

ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
 
ЛЕЙПРОРЕЛІН САНДОЗ^®
(LEUPRORELIN SANDOZ^®)

Склад:
діюча речовина: лейпрореліну ацетат;
1 імплантат містить 3,6 мг лейпрореліну (у формі лейпрореліну ацетату);
допоміжна речовина: сополімер молочної та гліколевої кислот (1:1).
 
Лікарська форма. Імплантат.
 
Фармакотерапевтична група.
Аналоги гонадотропін-рилізинг гормону. Код АТС L02A E02.
 
Показання.
Лікування гормонозалежного раку простати, що прогресує.
 
Протипоказання.

• Підвищена чутливість до лейпрореліну чи інших аналогів гонадотропін-рилізинг гормону, чи сополімеру молочної та гліколевої кислот.
• Гормононезалежні пухлини.
• Хірургічна кастрація.

 
Спосіб застосування та дози.
Рекомендована доза становить 3,6 мг лейпрореліну 1 раз на місяць.
У виняткових випадках  після другого прийому препарату  лікування можна призупинити на період до 2 тижнів без втрати терапевтичної ефективності.
 
Захисний ковпачок          Імплантат

         Голка                                          Поршень шприца
 
 
Препарат повинен  вводити лікар з досвідом проведення протипухлинної терапії. Імплантат вводиться під шкіру в ділянку живота.
Дезінфікувати місце майбутньої ін’єкції на передній стінці черевної порожнини нижче лінії пупа. Візуально перевірити шприц на  наявність імплантата в камері. За необхідності оглянути шприц проти світла і обережно струснути його.
Повністю витягнути поршень шприца у крайнє  кінцеве положення, в цей час  має відбутися декілька клацань поршня. Зняти з голки захисний ковпачок.
 

П’ять клацань
 
Зауваження: поршень зможе рухатися вперед, імплантат ввести лише після його попереднього встановлення у крайнє кінцеве положення.

Взяти шприц в одну руку. Пальцями іншої руки зібрати шкіру в складку. Спрямувавши голку отвором  догори під невеликим кутом, повністю ввести голку майже паралельно шкірі у підшкірну тканину живота нижче лінії пупа.
Обережно витягнути голку приблизно на 1 см (що створить пункційний канал для імплантата). Для введення імплантата в пункційний канал повністю просунути поршень шприца вперед до упору, положення якого буде підтверджено чутним клацанням.
 
Клацання

 
Витягти голку. Для перевірки правильності введення імплантата переконатися, що білий кінчик поршня виглядає з кінця голки.

Як правило, за 3 місяці можна визначити, чи є карцинома простати андрогенчутливою.  Головним діагностичним параметром є аналіз концентрації простатичного специфічного антигену (ПСА), яка зазвичай більша за 10 нг/мл  в активному стані розвитку пухлини. У пробах значення ПСА визначено після вилучення андрогену із застосуванням препарату в дозі 3,6 мг. Однак показники  ПСА, як і загалом показники тестостерону, слід визначати до початку та після застосування препарату протягом 3 місяців. Результати тестів вважаються позитивними, якщо за 3 місяці концентрація тестостерону знаходиться на рівні стерильності (< 1 нг/мл), а значення ПСА зменшене. Зменшення значення ПСА (приблизно на 80 % від базової) на ранній стадії можна розглядати як позитивний індикатор довгострокової відповіді при вилученні андрогену. В такому випадку показана гормоносупресивна терапія.
Результати тестів вважаються негативними, якщо значення ПСА залишається незмінним або збільшується разом зі зменшенням тестостерону в пацієнта. У таких випадках продовження гормоносупресивної терапії неприйнятне. 
Однак, якщо у пацієнта визначається клінічна відповідь (наприклад зменшення больових відчуттів, скарг на біль при сечовипусканні та відновлення нормального розміру простати), недостовірно негативні результати  потрібно взяти до уваги. В таких рідкісних випадках застосування Лейпрореліну САНДОЗ^® 3,6 мг необхідно продовжити протягом наступних трьох місяців, а також  відстежувати значення ПСА. Крім того, клінічну симптоматику пацієнта слід ретельно відслідковувати.
Як правило, терапія застарілих гормонозалежних карцином  простати із застосуванням препарату потребує тривалого терміну лікування.
Необхідно регулярно перевіряти терапевтичний ефект лікування за допомогою клінічних обстежень (ректальна пальпація простати, ультразвукова ехографія, сканування кісток, комп’ютерна томографія) та дослідження рівнів фосфатази чи простатичного специфічного антигену (ПСА) і сироваткового тестостерону (особливо при виникненні  ознак прогресування пухлини, незважаючи на адекватну терапію). 
 
Побічні реакції.
Через пригнічення певних статевих гормонів можуть розвиватися небажані побічні ефекти. За частотою побічні ефекти розподіляються таким  чином: дуже часті (≥ 1/10),  часті (≥ 1/100 до < 1/10),  нечасті  (≥ 1/1000  до  < 1/100),  рідкісні  (≥ 1/10 000  до  < 1/1000),  дуже рідкісні (< 1/10000), частота невідома (отримані дані не дають змоги оцінити частоту поширення). 
Найпоширенішими побічними ефектами лікування лейпрореліном є припливи та посилене потовиділення. Ці явища виникають із частотою 10 %.
З боку нервової системи
Нечасті: головний біль, запаморочення, занепокоєння, галюцинації, депресія,   непритомність, гіпоестезія, безсоння, летаргія, порушення пам’яті, зміни настрою, нервозність, нейром’язові розлади, оніміння, парестезія, периферична нейропатія, порушення смакової чутливості, судоми  або загострення вже існуючих симптомів.
Дуже рідкісні: смакові розлади, порушення нюху, мимовільні рухи, безсоння, розлади зору, розлади чутливості шкіри, випадки появи у хворих думки про самогубство та суїцидальні спроби.
З боку дихальної системи
Часті: задишка, кашель, фарингіт.
Нечасті: утруднене дихання, кровохаркання, емфізема, носова кровотеча, плевральний випіт, шум тертя плеври, пневмонія, фіброзні утворення в легенях, інфільтрати в легенях, розлад дихання, застій у синусах.
З боку травного тракту
Часті: нудота, блювання, діарея або запор, закрепи, метеоризм, сухість у роті, виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, гастроінтестинальні порушення з можливою кровотечею, порушення функції печінки, підвищення апетиту,  поліпи прямої кишки, спрага.
З боку шкіри та підшкірних тканин
Нечасті: висипання, макулопапульозні висипання, алопеція, нічна пітливість, дерматит, сухість шкіри, свербіж, підвищений/знижений ріст волосся, відчуття клубка у горлі, пігментація, пошкодження шкіри, кропив’янка.
Дуже рідкісні: карцинома шкіри/вуха.
З  боку опорно-рухової системи та сполучної тканини
Часті: артралгія.
Нечасті: анкілозуючий спондиліт, міалгія, тазовий фіброз, перелом хребта, параліч, тендосиновіїтподібні симптоми, осалгія.
З боку сечостатевої та репродуктивної системи
Дуже часті: послаблення лібідо та статевої потенції.
Нечасті: дизурія, гематурія, біль у яєчках, атрофія яєчок, спазми у сечовому міхурі, нетримання сечі, розлади функції пеніса, біль  у ділянці простати, інфекції сечостатевого тракту.
З боку ендокринної системи
Нечасті:  гінекомастія, цукровий діабет, збільшення щитовидної залози.
Дуже рідкісні: випадки крововиливів у гіпофіз після першого призначення у пацієнтів з аденомою гіпофіза.
Порушення обміну речовин, метаболізму
Нечасті: зниження апетиту, зміни метаболічного стану хворих на цукровий діабет (зниження або підвищення рівня глюкози в крові), патологічне збільшення маси тіла, гіперкальціємія та гіперкреатинемія, дегідратація, гіперліпідемія (збільшення загального холестерину, ліпопротеїнів низької щільності, тригліцеридів), гіперфосфатемія, гіпоглікемія, гіпопротеїнемія, гіпонатріємія, гіперурикемія, гіпербілірубінемія.
З боку серцево-судинної системи
Дуже часті: припливи з епізодами посиленого потовиділення, вазодилатація.
Нечасті: стенокардія, аритмія, відчуття серцебиття, зміни артеріального тиску (артеріальна гіпертензія або артеріальна гіпотензія), брадикардія, хронічна серцева недостатність, зміни на електрокардіограмі (ЕКГ), аускультативні шуми, інфаркт міокарда, флебіт, емболія легеневої артерії, інсульт, синкопе, тахікардія, тромбози, транзиторні ішемічні атаки, варикозне розширення вен.
З боку системи крові та лімфатичної системи
Нечасті: анемія, екхімози, лімфедема, збільшення протромбінового та часткового тромбопластинового часу, тромбоцитопенія, лейкоцитоз, лейкопенія.
Системні порушення та реакції у місці введення
Дуже рідкісні: втома, реакції світлочутливості, набряки в ділянці скроневої кістки, жовтяниця,  місцеві шкірні реакції, зокрема почервоніння шкіри в місці ін’єкції, яке зазвичай минає при подальшому лікуванні.
Нечасті: реакції у місці введення, включаючи біль, запалення, стерильний абсцес, ущільнення тканин, гематому.
З боку імунної системи
Дуже рідкісні: системні алергічні реакції (гарячка, свербіж, шкірні висипання), анафілаксія.
З боку органів зору
Нечасті: порушення зору, амбліопія, затуманений зір, офтальмологічні порушення, сухість ока.
З боку органів слуху  та вестибулярного апарату
Нечасті: порушення слуху, шум у вухах.
Новоутворення
Нечасті:неочікуване загострення раку передміхурової залози, агравація раку передміхурової залози.
Лабораторні дослідження
Нечасті: зростання рівнів таких ферментів, як лактатдегідрогеназа (ЛДГ) і лужна фосфатаза (ЛФ), а також трансаміназ, зокрема АЛТ (аланінамінотрансфераза сироватки крові), АСТ (аспартатамінотрансфераза сироватки крові) та -ГТ, підвищений вміст креатиніну фосфокінази в крові, підвищений вміст тригліцеридів, збільшений протромбіновий час, тривале згортання крові.
Примітка
Реакцію на терапію препаратом  можна контролювати шляхом  вимірювання сироваткових рівнів тестостерону, кислої фосфатази та ПСА. На початку терапії рівні тестостерону зазвичай зростають, а потім протягом 2 тижнів знижуються. За 2 – 4 тижні рівні тестостерону сягають значень, таких як при видаленні яєчок, і  лишаються на цьому рівні протягом усього подальшого лікування.
Під час лікування препаратом   може зменшуватися щільність кісткової тканини. Реактивні кісткові зміни можна контролювати за допомогою кісткової сцинтиграфії.
На початковому етапі лікування можливе зростання рівнів кислої фосфатази минущого характеру. Зазвичай за декілька тижнів значення відновлюються до нормального рівня.
 
Передозування.
Наявні дані не містять відомостей про симптоми інтоксикації.
У випадку передозування пацієнту слід надати симптоматичне лікування, за потребою провести підтримуючу терапію.
 
Застосування у  період вагітності  або  годування груддю.
Препарат  призначений для лікування лише пацієнтів чоловічої статі.
 
Діти.
Для лікування дітей не застосовується.
 
Особливості застосування.
На початку лікування часто відбувається короткочасне зростання сироваткових рівнів тестостерону, яке може супроводжуватися тимчасовим загостренням певних клінічних симптомів (виникнення або загострення осталгії, непрохідність сечових шляхів із відповідними ускладненнями, компресія спинного мозку, міастенія ніг, лімфонабряк). При продовженні лікування препаратом  ускладнення зазвичай самостійно минають.
На початковому етапі лікування для послаблення тяжкості можливих ускладнень (початкове зростання тестостерону та загострення клінічної симптоматики) можна розглянути доцільність призначення додаткових відповідних антиандрогенів.
Дуже  ретельного моніторингу потребують пацієнти з метастазами в головний або спинний мозок та з непрохідністю сечових шляхів, особливо в перші декілька тижнів лікування. У поодиноких випадках у таких пацієнтів спостерігалася компресія спинного мозку та недостатність ниркової функції.
При лікуванні препаратом Лейпрорелін САНДОЗ^® тести на допінг можуть показувати позитивний результат.
 
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Через виникнення у деяких пацієнтів втоми, особливо на початковому етапі лікування, що може бути зумовлено основною пухлинною  хворобою, препарат навіть при правильному застосуванні може пригнічувати гостроту реакцій і негативно впливати на здатність керувати автомобілем та працювати зі складним механічним обладнанням. Алкоголь посилює цей негативний вплив. Слід також враховувати ймовірність виникнення побічних реакцій з боку нервової системи та органів зору.
 
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій .
Взаємодія з іншими лікарськими засобами невідома.
 
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Активна речовина препарату Лейпрорелін САНДОЗ^® – лейпрореліну ацетат – є синтетичним аналогом природного гіпоталамусного гонадотропін-рилізинг гормону (ЛГРГ), який контролює виділення гонадотропінових гормонів ЛГ (лютеїнізуючий гормон) та ФСГ (фолікулостимулюючий гормон) передньою долею гіпофіза. Ці гормони стимулюють синтез стероїдів статевими залозами.
На відміну від фізіологічного ЛГРГ, який виділяється гіпоталамусом пульсоподібним чином, лейпрореліну ацетат (який ще називають агоністом ЛГРГ) забезпечує постійну блокаду ЛГРГ-рецепторів гіпофіза протягом усього періоду лікування, внаслідок чого гіпофіз перестає сприймати і реагувати на початкову короткочасну стимуляцію (понижувальна регуляція). Внаслідок зворотного пригнічення секреції гіпофізом гонадотропіну відбувається зниження рівнів тестостерону, який впливає на ріст ракової тканини простати. За нормальних обставин ця тканина стимулюється дигідротестостероном, який виділяється у відповідь на зниження рівня тестостерону в клітинах простати.
Постійний прийом лейпрореліну ацетату забезпечує зменшення кількості та чутливості (так звана понижувальна регуляція) рецепторів гіпофіза  і, як наслідок,  зниження рівнів ЛГ, ФСГ та ДГТ. Це, у свою чергу, зумовлює зниження рівнів тестостерону до кастратного діапазону. Дослідження на тваринах продемонстрували антиандрогенний ефект та гальмування росту карциноми простати. Згідно  з експериментальними та клінічними дослідженнями місячний курс лікування лейпрореліном ацетатом після початкової стимуляції забезпечує зниження секреції гонадотропіну. У чоловіків підшкірне введення лейпрореліну ацетату спочатку викликає зростання рівнів ЛГ та ФСГ, що супроводжується тимчасовим зростанням рівнів тестостерону та дигідротестостерону. Через короткочасне погіршення клінічної картини у перші три тижні лікування, яке спостерігалося у поодиноких випадках, чоловікам з раком простати на початковому етапі лікування можна призначити додатковий прийом антиандрогенів. Тривалий прийом лейпрореліну ацетату, навпаки, спричиняє зниження рівнів ЛГ та ФСГ. Рівні андрогенів у чоловіків знижуються до значень, які фіксуються після хірургічного видалення обох яєчок. Ці зміни зазвичай відбуваються за 2-3 тижні після початку терапії і  зберігаються протягом усього  подальшого лікування. Разом з тим, розглядаючи варіант лікування лейпрореліном ацетатом, необхідно оцінити гормональну чутливість ракової тканини простати та потенційні терапевтичні переваги орхіектомії. При необхідності орхіектомію можна замінити місячними прийомами ацетату лейпрореліну. Згідно  з отриманими даними постійним прийомом ацетату лейпрореліну можна підтримувати кастратні рівні тестостерону понад 5 років.
Фармакокінетика.
Після ін’єкції імплантата починається постійне виділення ацетату лейпрореліну (активна речовина препарату) з полімерної основи (що також містить гліколеву та молочну кислоти у співвідношенні 1:1), яке триває протягом 1 місяця. З часом полімер розкладається аналогічно тому, як це відбувається з хірургічним шовним матеріалом.
За  1  годину  після введення в сироватці вимірювалися рівні активної речовини препарату 676 пг/мл. Сироваткові рівні лейпрореліну зберігалися вище рівня визначення протягом понад 1 місяця. Після двох ін’єкцій препарату  з інтервалом у 28 днів сироваткові показники лейпрореліну вище рівня визначення зберігались до 67 днів після введення першого імплантата. Рівні тестостерону лишалися в кастратному діапазоні протягом 70-77 днів після початку лікування. Хронічне введення препарату забезпечує стале зниження рівнів тестостерону до кастратного діапазону без тимчасових стрибків як на початковому етапі лікування.  Об’єм  розподілу  лейпрореліну  у  чоловіків  становить  36 л і загальний кліренс – 139,6 мл/хв. У пацієнтів з нирковою недостатністю в деяких випадках реєструвалися підвищені рівні лейпрореліну; у пацієнтів з печінковою недостатністю, навпаки, мали місце нижчі рівні. Однак це спостереження вважається таким, що не має клінічного значення.
 
 
 
 
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: імплантат від білого до злегка жовтуватого кольору з однорідною поверхнею.
 
Термін придатності. 3 роки.
 
Умови зберігання.
Зберігати при температурі не вище 30 °C.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
 
Упаковка.
1 прозорий, попередньо заповнений шприц з імплантатом та металевою голкою із захисним ковпачком з поліетилену разом із вологопоглиначем в алюмінієвому пакеті. По 1 або 3, або 6 пакетів у картонній коробці.
 
Категорія відпуску. За рецептом.
 
Виробник.
Евер Фарма Йена ГмбХ/Ever Pharma Jena GmbH (виробництво «in bulk», пакування);
Салютас Фарма ГмбХ/Salutas Pharma GmbH (випуск серії).
 
Місцезнаходження.
Отто-Шотт-Штрассе, 15, 07745 Йена, Німеччина/
Otto-Schott-Strasse, 15, 07745 Jena, Germany.
Отто-вон-Гюріке-Аллеє 1, 39179, Барлебен, Німеччина/
Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179, Berleben, Germany.