Нормег

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

НОРМЕГ

 (NORMEG)

Склад:

діюча речовина: леветирацетам;

1 таблетка містить леветирацетаму  250 мг, 500 мг, 750 мг або 1000 мг; 

допоміжні речовини:

таблетки по 250 мг: повідон, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію стеарилфумарат, гіпромелоза, макрогол, тальк, титану діоксид (Е 171), емульсія симетикону (що містить воду, симетикон, метилцелюлозу, кислоту сорбінову), індигокармін алюмініум лейк (Е 132);

таблетки по 500 мг: повідон, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію стеарилфумарат, гіпромелоза, макрогол, тальк, титану діоксид (Е 171), емульсія симетикону (що містить воду, симетикон, метилцелюлозу, кислоту сорбінову), заліза оксид жовтий (Е 172);

таблетки по 750 мг: повідон, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію стеарилфумарат, гіпромелоза, макрогол, тальк, титану діоксид (Е 171), емульсія симетикону (що містить воду, симетикон, метилцелюлозу, кислоту сорбінову), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172);

таблетки по 1000 мг: повідон, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію стеарилфумарат, гіпромелоза, макрогол, тальк, титану діоксид (Е 171), емульсія симетикону (що містить воду, симетикон, метилцелюлозу, кислоту сорбінову).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Протиепілептичні засоби. Код ATС N03A Х14.

Клінічні характеристики.

Показання.

Монотерапія (препарат першого вибору) при лікуванні парціальних нападів із вторинною генералізацією або без такої у  дорослих  і підлітків  віком від 16  років, у яких було вперше діагностовано епілепсію.

Як додаткова терапія при лікуванні:                                           

 -    парціальних нападів із вторинною генералізацією або без такої у дорослих і дітей віком від 4 років, хворих на епілепсію;

-          міоклонічних судом у дорослих і підлітків від 12  років, хворих на ювенільну міоклонічну епілепсію;

-          первинно генералізованих судомних (тоніко-клонічних) нападів у дорослих і  підлітків віком від 12  років, хворих на ідіопатичну генералізовану епілепсію.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до леветирацетаму або інших похідних  піролідону, а також до будь-яких компонентів препарату.

Спосіб застосування та дози.

Таблетки приймають внутрішньо, запиваючи достатньою кількістю рідини, незалежно від прийому їжі. Добову дозу розподіляють на два однакових прийоми.

Риска на таблетці не призначена для поділу таблетки. У разі необхідності отримання меншого дозування слід застосовувати леветирацетам в іншій лікарській формі.

Монотерапія

Монотерапію  у  дорослих  і  підлітків  віком від 16 років варто починати з дози 500 мг (по 250 мг 2 рази на добу). Через 2 тижні дозу можна збільшити до початкової терапевтичної – 1000 мг (по 500 мг 2 рази на добу). В подальшому дозу можна збільшувати на 250 мг двічі на добу кожні два тижні залежно від клінічної відповіді. Максимальна добова доза становить  3000 мг (по 1500 мг 2 рази на добу).

Додаткова терапія

Лікар повинен призначити найбільш відповідну лікарську форму, спосіб застосування та кількість прийомів препарату залежно від маси тіла та дози.

Як додаткову терапію у дітей віком від 4 років варто починати з дози 10 мг/кг маси тіла 2 рази на добу.  Залежно  від  клінічної відповіді та переносимості дозу можна збільшувати до 30 мг/кг двічі на добу. Дозу не можна збільшувати чи зменшувати більше ніж на 10 мг/кг двічі на добу кожні два тижні. Слід застосовувати найменшу ефективну дозу.

Дітям з масою тіла 20 кг або менше застосовують леветирацетам в іншій лікарській формі.

Дітям з масою тіла більше 50 кг дозування призначають за схемою, наведеною для дорослих.

Дорослим та дітям від 12 років з масою тіла більше 50 кг лікування слід починати з дози 1000 мг (по 500 мг 2 рази на добу). Залежно від клінічної картини і переносимості препарату добову дозу можна збільшити до максимальної – по 1500 мг 2 рази на добу. Змінювати дозу на 500 мг 2 рази на добу можна кожні 2-4 тижні.

Оскільки леветирацетам виводиться з організму нирками, призначаючи препарат пацієнтам із порушенням функці нирок і пацієнтам літнього віку дозу слід коригувати залежно від рівня кліренсу креатиніну (КК).

КК для чоловіків можна розрахувати, виходячи з концентрації сироваткового креатиніну, за формулою:

                                      [140 - вік (у роках)] х маса тіла (кг)

КК (мл/хв) =   --------------------------------------------------------------

                                       72 х КК сироватки крові (мг/дл)

КК для жінок можна розрахувати, помноживши отримане значення на коефіцієнт 0,85.

Потім КК коригують відповідно до площі поверхні тіла (ППТ) наступним чином:

.

Режим  дозування  при  нирковій недостатності у дорослих та підлітків з масою тіла більше 50 кг.

Ступінь тяжкості ниркової недостатності

Кліренс креатиніну, (мл/хв/1,73 м2)

Режим дозування

Нормальна функція нирок

>80

від 500 до 1 500 мг 2 рази на добу

Легкий ступінь

50-79

від 500 до 1000 мг 2 рази на добу

Середній  ступінь

30-49

від 250 до 750 мг 2 рази на добу

Тяжкий  ступінь

.

У дітей віком від 4 до 13 років та підлітків-дівчаток ks= 0,55; у підлітків-хлопців ks= 0,7.

Рекомендації щодо корекції дози для дітей та підлітків із порушенням функції нирок з масою тіла менше 50 кг.

Ступінь тяжкості ниркової недостатності

Кліренс креатиніну (мл/хв/1,73 м2)

Діти та підлітки з масою тіла менше 50 кг

Нормальна функція нирок

> 80

10-30 мг/кг двічі на добу

Легкий ступінь

50-79

10-20 мг/кг двічі на добу

Середній  ступінь

30-49

5-15 мг/кг двічі на добу

Тяжкий  ступінь

Побічні ефекти, додані за результатами дослідження після виходу препарату на ринок

(2)   Пригнічення діяльності кісткового мозку, виявлене в деяких випадках.

Опис вибіркових побічних реакцій

Ризик анорексії підвищується у разі одночасного застосування леветирацетаму з топіраматом. У деяких випадках алопеції (випадіння волосся) у пацієнтів спостерігалося відновлення волосяного покрову після припинення прийому леветирацетаму.

Передозування.

Симптоми: сонливість, збудження, агресія, депресивний стан, пригнічення дихання, сплутаність свідомості, кома.

Лікування: прийом активованого вугілля й промивання шлунка. Спеціального антидоту немає. Якщо необхідно, проводять симптоматичне лікування в умовах стаціонару з використанням гемодіалізу (виводиться  до 60 %).

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Належних даних щодо застосування леветирацетаму вагітним жінкам немає. Результати досліджень на тваринах свідчать про наявність репродуктивної токсичності. Потенційний ризик для людини невідомий. Леветирацетам не слід застосовувати у період вагітності, окрім випадків абсолютної необхідності. Як і у випадку з іншими протиепілептичними препаратами, фізіологічні зміни в період вагітності можуть впливати на концентрацію леветирацетаму. Зниження концентрації леветирацетаму найбільш виражене в третьому триместрі (до 60 % від вихідної концентрації до вагітності). Припинення застосування протиепілептичних засобів може призвести до загострення хвороби і зашкодити матері та плоду.

Леветирацетам проникає у грудне молоко. Тому годування груддю не рекомендоване. Однак, якщо леветирацетам необхідно застосовувати в період годування груддю, слід вирішити питання щодо припинення годування груддю.

Діти.

Препарат  не рекомендований для застосування дітям віком до 4 років у зв’язку з відсутністю даних щодо безпеки й ефективності препарату. Вікові обмеження, зумовлені формою захворювання, подано у розділі «Показання». Дітям з масою тіла 20 кг або менше застосовують леветирацетам в іншій лікарській формі.

Особливості застосування.

Слід застосовувати з обережністю пацієнтам літнього віку (від 65 років); при тяжких порушеннях функції печінки або нирковій недостатності.

Якщо необхідно припинити прийом препарату, відміну рекомендується проводити поступово (наприклад, для дорослих та підлітків з масою тіла більше 50 кг зменшувати дозу на 500 мг двічі на добу кожні 2-4 тижні; для дітей та підлітків з масою тіла менше 50 кг зменшувати разову дозу потрібно не більше ніж на 10 мг/кг двічі на добу кожні 2 тижні).

Пацієнтам із нирковою недостатністю може знадобитися корекція дози леветирацетаму. У пацієнтів із тяжкими порушеннями печінкових функцій рекомендується провести оцінку функції нирок перед тим, як призначати дозу препарату.

Серед пацієнтів, що проходили лікування протиепілептичними препаратами (включаючи леветирацетам), були зареєстровані випадки суїциду, спроб суїциду, суїцидального мислення та поведінки. Механізм виникнення такого ризику невідомий.

Тому за пацієнтами слід спостерігати з метою виявлення ознак депресії та/або суїцидального мислення та поведінки і вчасно призначати необхідне лікування. Хворим (та опікунам хворих) необхідно рекомендувати звертатися до лікаря в разі прояву депресивного стану та/або суїцидального мислення та поведінки.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження щодо впливу на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами не проводилися.

Через те, що у хворих може бути різний ступінь індивідуальної чутливості до препарату, деякі пацієнти можуть відчувати сонливість або інші симптоми, викликані порушенням роботи центральної нервової системи, особливо на початку лікування або після збільшення дози. Хворим не рекомендується керувати автомобілем або працювати з механізмами, доки не буде підтверджено, що прийом препарату не впливає на їхню здатність виконувати такі дії.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Препарат не взаємодіє з іншими протиепілептичними препаратами (фенітоїн, карбамазепін, вальпроєва кислота, фенобарбітал, ламотриджин, габапентин і примідон). Необхідно враховувати, що  кліренс леветирацетаму на 22 % вище у дітей, які приймають ферментовмісні протисудомні засоби. Корекція дози не потрібна.

Пробенецид (500 мг 4 рази на добу) – препарат, що блокує секрецію ниркових канальців, пригнічує нирковий кліренс основного метаболіту, але не самого леветирацетаму. Однак концентрації цього метаболіту залишаються низькими. Очікується, що інші препарати, що виводяться за допомогою активної канальцевої секреції, також здатні знижувати нирковий кліренс метаболіту. Вплив леветирацетаму на пробенецид не досліджувався, вплив леветирацетаму на інші препарати, що активно секретуються, наприклад НПЗП, сульфонаміди та метотрексат невідомий.

Леветирацетам у добовій дозі 1000 мг не змінює фармакокінетику пероральних протизаплідних засобів (етинілестрадіолу і левоноргестрелу); ендокринні показники (рівні ЛГ та прогестерону) не змінювалися. Леветирацетам у добовій дозі 2000 мг не змінює фармакокінетику дигоксину й варфарину; значення протромбінового часу залишалися незміненими. Дигоксин, пероральні протизаплідні засоби й варфарин, у свою чергу, не впливають на фармакокінетику леветирацетаму.

Немає даних про вплив антацидних препаратів на всмоктування леветирацетаму.

Ступінь всмоктування леветирацетаму не змінювався залежно від прийому їжі, але швидкість всмоктування знижувалась. Даних про взаємодії леветирацетаму з алкоголем немає.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Леветирацетам є похідним піролідону (S-енантіомер альфа-етил-2-оксо-1-піролідин-ацетаміду), за хімічною структурою відрізняється від відомих протиепілептичних лікарських засобів. Механізм дії леветирацетаму недостатньо вивчений, але встановлено, що він відрізняється від механізму дії відомих протиепілептичних препаратів. На підставі проведених досліджень in vitro і in vivo припускають, що леветирацетам не змінює основні характеристики нервової клітини і нормальну нейротрансмісію. Дослідження іn vitro показали, що леветирацетам впливає на внутрішньонейрональні рівні Са2+ шляхом часткового пригнічення току через Са2+ канали N-типу та зниження вивільнення  Ca2+ з інтранейрональних депо. Він також частково нівелює пригнічення ГАМК- та гліцин-регульованого струму, зумовлене дією цинку та β-карболінами. Крім того, у ході досліджень in vitro леветирацетам зв'язувався зі специфічними ділянками у тканинах мозку гризунів. Місцем зв'язування є білок синаптичних везикул 2А, що бере участь у злитті везикул та вивільненні нейротрансмітерів. Спорідненість леветирацетаму та відповідних аналогів до білка синаптичних везикул 2А корелювала із потужністю їх протисудомної дії у моделях аудіогенної епілепсії у мишей. Ці результати дають змогу припустити, що взаємодія між леветирацетамом та білком синаптичних везикул 2А може частково пояснювати механізм протиепілептичної дії препарату.

Леветирацетам забезпечує захист від судом у широкому спектрі моделей парціальних та первинногенералізованих нападів у тварин, не спричиняючи просудомного ефекту. Основний метаболіт неактивний.

Активність препарату підтверджена як щодо фокальних, так і генералізованих епілептичних нападів (епілептиформні прояви/ фотопароксизмальна реакція).

Фармакокінетика.

Леветирацетам характеризується високою розчинністю та проникністю. Фармакокінетика носить лінійний характер, не залежить від часу та характеризується низькою між- та інтрасуб'єктною мінливістю. Після повторного застосування препарату кліренс не змінюється. Ознак впливу статі, раси чи циркадного ритму на фармакокінетику не відзначалося. Профіль фармакокінетики був подібним у здорових добровольців та хворих на епілепсію.

Завдяки повному та лінійному всмоктуванню рівні препарату у плазмі можна передбачити виходячи з пероральної дози леветирацетаму, вираженої у мг/кг маси тіла. Тому перевіряти плазмові рівні леветирацетаму немає потреби.

У дорослих та дітей відзначалася значна кореляція між концентрацією препарату у слині та плазмі крові (співвідношення концентрацій у слині/плазмі коливалося від 1 до 1,7 після прийому таблеток та через 4 години після прийому перорального розчину).

Всмоктування. Леветирацетам швидко всмоктується після перорального застосування. Абсолютна пероральна біодоступність близька до 100 %. Пікові концентрації у плазмі  (Cmax) досягаються через 1,3 години після прийому препарату. Рівноважний стан досягається через два дні застосування препарату двічі на добу. Пікові концентрації (Cmax) зазвичай становлять 31 та 43 мкг/мл після разової дози 1000 мг та повторної дози 1000 мг двічі на день відповідно. Ступінь всмоктування не залежить від дози та не змінюється під дією їжі.

Розподіл. Даних щодо розподілу препарату у тканинах людини немає. Ні леветирацетам, ні його основний метаболіт значним чином не зв'язуються з білками плазми крові (