Ренвела

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

 

РЕНВЕЛА

 (RЕNVELAÒ)

 

 

Склад:

діюча речовина: севеламеру карбонат (sevelamer carbonate);

1 таблетка містить 800 мг севеламеру карбонату;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію хлорид, цинку стеарат;

оболонка: гіпромелоза (Е 464), дiацетильованi моногліцериди;

друкарські чорнила містять: заліза оксид чорний (E 172), пропiленглiколь, спирт ізопропіловий i гіпромелозу (Е 464).

 

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Лікарські засоби для лікування гіперкаліємії та гіперфосфатемії. Код АТС V03A E02.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування гiперфосфатемії у дорослих пацієнтів, що перебувають на гемодіалізі або перитонеальному діалізі.

Контроль гіперфосфатемії у дорослих пацієнтів з хронічним захворюванням нирок, які не перебувають на діалізі, із вмістом фосфору в сироватці крові  ≥1,78 ммоль/л.

 

Протипоказання.

·    Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якого з компонентів препарату.

·    Гiпофосфатемія.

·    Кишкова непрохідність (обструкція).

 

Спосіб застосування та дози.

Препарат слід застосовувати в комбінації з іншими лікарськими засобами, зокрема препаратами кальцію і 1,25-дигiдроксивітаміном D3 або одним з його аналогів, для запобігання розвитку ниркової остеодистрофії.

 

Спосіб  застосування

Для перорального застосування.

Пацієнтам слід приймати препарат разом з їжею i дотримуватися призначеної дієти. Таблетки слід ковтати цілими, не ділячи та не розжовуючи.

 

Початкова доза

Рекомендована початкова доза Ренвели становить 2,4 г або 4,8 г на день залежно від клінічних потреб та рівня вмісту фосфору в сироватці крові (див. таблицю 1).

Ренвелу необхідно приймати 3 рази на день під час вживання їжі.

Таблиця 1

 Рівень фосфату в сироватці крові пацієнтів

Сумарна щоденна доза севеламеру карбонату, яка приймається під час 3-х вживань їжі

 

1,78-2,42 ммоль/л (5,5-7,5 мг/дл)

 

 

2,4 г*

> 2,42 ммоль/л (>7,5 мг/дл)

4,8 г*

*плюс подальше титрування згідно з інструкцією

 

Пацієнтам, які раніше приймали фосфатозв'язуючі препарати (на основі севеламеру гідрохлориду або кальцію), препарат слід застосовувати, поступово збільшуючи дозу по   1 г, з моніторингом рівня фосфору в сироватці крові, щоб гарантувати застосування оптимальної щоденної дози.

 

Титрування дози та підтримуюча доза

Рівень фосфору в сироватці крові необхідно ретельно контролювати і коригувати  (титрувати) дозу севеламеру карбонату кожні 2-4 тижні, доки не буде досягнуто прийнятного рівня фосфору в сироватці крові, та надалі регулярно проводити моніторинг.

 

Пацієнтам, які застосовують препарат Ренвела,  слід дотримуватися призначеної дієти.

 

У клінічній практиці лікування має бути безперервним, зважаючи на необхідність контролю рівня фосфору в сироватці крові, а добова доза, як очікується, повинна становити в середньому близько 6 г.

 

Побічні реакції.

Безпека севеламеру (у вигляді солей карбонату та гідрохлориду) вивчалась у ході численних клінічних досліджень за участю загалом 969 пацієнтів на гемодіалізі із тривалістю лікування від 4 до 50 тижнів (724 пацієнти отримували лікування севеламеру гідрохлоридом, а 245 пацієнтів – севеламеру карбонатом), 97 пацієнтів на перитонеальному діалізі із тривалістю лікування 12 тижнів (усі отримували лікування севеламеру гідрохлоридом) та 128 пацієнтів із хронічним захворюванням нирок, які не отримували діалізу, із тривалістю лікування від 8 до 12 тижнів (79 пацієнтів отримували лікування севеламеру гідрохлоридом, а 49 пацієнтів – севеламеру карбонатом).

 

Всі побічні реакції, які найчастіше зустрічалися   (≥ 5 % пацієнтів)  та які, можливо або вірогідно, були пов’язані із застосуванням севеламеру,  були класифiкованi як розлади з боку травної системи.  Більшість із цих побічних  реакцій були легкого або середнього ступеня тяжкості. Дані про побічні реакції, які можливо або ймовірно пов’язані із застосуванням севеламеру, отримані в цих дослідженнях, наведені в таблиці 2 згідно з  частотою  їх виникнення. Дані класифіковані таким чином: дуже поширені (>1/10), поширені (>1/100, 1/1000, 1/10000, 1/100, ·   дисфагією (утрудненим ковтанням);

·   порушенням ковтання;

·   тяжкими розладами моторики шлунково-кишкового тракту, включаючи нелiкований або тяжкий парез шлунка, затримку шлункового вмісту та затрудненою або  нерегулярною дефекацією;

·   активними запальними захворюваннями кишечнику;

·   у пацієнтів, які мають в анамнезі серйозні операції на шлунково-кишковому тракті.

 

Тому для цієї категорії пацієнтів препарат Ренвела слід застосовувати з обережністю.

 

Кишкова непрохідність.

У дуже поодиноких випадках спостерігались кишкова обструкція та повна або часткова непрохiдність кишечнику у пацієнтів протягом лікування севеламеру гідрохлоридом, який містить такий же активний компонент, як і  севеламеру карбонат. Провiсником цього симптому може бути запор. Пацієнти із запорами мають перебувати під ретельним спостереженням під час лікування препаратом Ренвела. Доцільність терапії препаратом у пацієнтів, у яких розвивається  тяжкий запор або симптоми інших тяжких шлунково-кишкових розладів, повинна бути переглянута.

Жиророзчинні вітаміни

У пацієнтів із хронічним захворюванням нирок може спостерігатися низький рівень вiтамiнiв A, D, E i K  залежно від харчового раціону та тяжкості захворювання. Не виключається, що препарат Ренвела може зв’язувати жиророзчинні вітаміни, що містяться у спожитій їжі. Тому у пацієнтів, які не приймають ці вітаміни додатково, потрібно контролювати рівні вiтамiнiв A, D, E i К та за  необхідності додавати ці вiтамiни.

Пацієнтам із  хронічним захворюванням нирок, які не перебувають на діалізі, рекомендується застосування вітаміну D (близько 400 МО нативного вітаміну D щоденно), наприклад, у складі полівітамінного препарату, який застосовується окремо від препарату Ренвела. Рекомендується здійснювати додатковий моніторинг рівня жиророзчинних вітамінів та фолієвої кислоти у пацієнтів, які перебувають на перитонеальному діалізі, оскільки під час здійснення клінічного дослідження рівень вітамінів A, D, E i K у таких пацієнтів не вимірювався. 

Дефіцит фолатів

На даний час недостатньо даних щодо виключення можливості дефіциту фолатiв при довготривалій терапії препаратом.

Гіпокальціємія/гіперкальціємія

У пацієнтів із хронічним захворюванням нирок може розвинутися гiпокальцiємія або гiперкальцiємiя. Препарат Ренвела не містить кальцію. Рівень кальцію в сироватці крові необхідно контролювати з регулярними інтервалами, і у разі розвитку гiпокальцiємiї має бути призначений елементарний кальцій.

Метаболічний ацидоз

Пацієнти з хронічною нирковою недостатністю схильні до розвитку метаболічного ацидозу. Тому рекомендується здійснювати ретельний моніторинг рівня бікарбонатів у сироватці крові.

Перитоніт

У пацієнтів, які перебувають на діалізі, існують певні ризики розвитку інфекції, характерні модальності діалізу. Перитоніт є відомим ускладненням у пацієнтів, які перебувають на перитонеальному діалізі (ПД), і у клінічному дослідженні із застосуванням севеламеру гідрохлориду відмічалася більша кількість випадків виникнення перитоніту порівняно з контрольною групою. Таким чином, слід здійснювати ретельний моніторинг пацієнтів, які перебувають на ПД, щоб гарантувати надійне застосування відповідного асептичного методу зі швидким розпізнанням та лікуванням будь-яких ознак та симптомів, пов’язаних з перитонітом.

Утруднене ковтання та поперхування

Надходили нечасті повідомлення про утруднене ковтання таблеток препарату Ренвела. Багато з цих випадків спостерігалися у пацієнтів із супутніми захворюваннями, такими як розлади ковтання або патологічні зміни з боку стравоходу. Пацієнтам з утрудненим ковтанням препарат Ренвела слід застосовувати  використовуватися з обережністю. Для пацієнтів з утрудненим ковтанням в анамнезі слід зважити доцільність застосування препарату Ренвела у формі порошку для приготування оральної суспензії.

Антиаритмічні та протисудомні лікарські засоби

Необхідно з обережністю підходити до призначення перапрату Ренвела пацієнтам, які застосовують ці препарати (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гіпотиреоз

Рекомендується здійснювати ретельний моніторинг пацієнтів, які страждають на гіпотиреоз та приймають севеламеру карбонат та левотироксин сумісно (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Довготривале лікування

У клінічному випробуванні тривалістю один рік не спостерігалось ознак накопичення севеламеру.  Однак, не можна повністю виключати можливість абсорбції та накопичення севеламеру під час тривалого лікування препаратом (більше 1 року) (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Гiперпаратиреоз

Препарат Ренвела не показаний для контролю гiперпаратиреозу. Пацієнтам із вторинним гiперпаратиреозом препарат потрібно застосовувати в контексті багатоцільового терапевтичного підходу, який може включати добавки кальцію, 1,25-дигiдроксивітамiну D3 або одного з його аналогів для зниження рівнів iнтактного паратгормону.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Жодних досліджень щодо впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводилось.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії препарату з іншими лікарськими засобами у пацієнтів, які перебувають на діалізі, не проводились.

 

У дослідженнях взаємодії із залученням здорових добровольців севеламеру гідрохлорид, який містить такий самий активний компонент, як і препарат Ренвела, знижував бiодоступнiсть ципрофлоксацину приблизно на 50 %, при супутньому застосуванні ципрофлоксацину із севеламеру гідрохлоридом. Отже, препарат Ренвела не слід приймати одночасно з ципрофлоксацином.

 

У хворих, які перенесли трансплантацію органів, при одночасному застосуванні севеламеру гідрохлориду та циклоспорину, мiкофенолату мофетилу і такролімусу  повідомлялося про зниження рівнів цих препаратів, однак без будь-яких клінічних наслідків (наприклад відторгнення трансплантата). Можливість взаємодії не може бути виключена, тому необхiдно ретельно контролювати концентрацію у крові мiкофенолату мофетилу, циклоспорину і такролімусу протягом їх застосування у комбінації та після їх відміни.

 

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки гіпотиреозу у пацієнтів, які одночасно приймали севеламеру гідрохлорид, який містить той же активний компонент, що й севеламеру карбонат, та левотироксин. Отже, у пацієнтів, які приймають севеламеру карбонат та левотироксин, рекомендується ретельний моніторинг рівнів тиреотропного гормону (ТТГ).

 

Пацієнти, які приймають антиаритмічні лікарські засоби для контролю аритмій та протисудомні лікарські засоби для запобігання нападам, до клінічних досліджень не залучались. Слід з обережністю призначати препарат  Ренвела пацієнтам, які приймають ці лікарські засоби.

 

У дослідженнях взаємодії лікарського засобу за участю здорових добровольців  севеламеру гідрохлорид, який містить такий же активний компонент, як і  препарат Ренвела, не спричиняв впливу на бiодоступнiсть дигоксину, варфарину, еналаприлу чи метопрололу.

 

Препарат Ренвела не абсорбується й може впливати на біодоступність інших лікарських засобів. При застосуванні будь-якого лікарського засобу, де зниження біодоступності може мати клінічно значущий вплив на безпеку та ефективність, даний лікарський засіб слід приймати не менше ніж за 1 годину до або через 3 години після застосування препарату  Ренвела або, в іншому випадку, лікар має розглянути необхідність здійснення моніторингу рівнів цих препаратів у крові.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Препарат Ренвела містить севеламер ─ фосфатозв’язуючий полімер, що не абсорбується і не містить металів та кальцію. Севеламер  містить численні амiни, відокремлені одним атомом вуглецю від основного ланцюга полімеру, які приєднують протон у шлунку. Ці аміни  з приєднаним протоном зв’язують негативно заряджені  іони, такі як фосфат із їжі, в кишечнику. Завдяки зв’язуванню фосфату в шлунково-кишковому тракті та зменшенню абсорбції севеламер знижує концентрацію фосфату в сироватці крові. Під час лікування фосфатозв’язуючими препаратами необхідний регулярний моніторинг рівня фосфору у сироватці крові.

 

У ході двох рандомізованих, перехресних клінічних досліджень севеламеру карбонат (як у формі таблеток, так і порошку) при застосуванні три рази на добу виявлявся терапевтично еквівалентним севеламеру гідрохлориду і, отже, ефективним для контролю фосфору в сироватці крові пацієнтів з хронічним захворюванням нирок, які перебувають на гемодіалізі.

Результати першого дослідження довели, що севеламеру карбонат у таблетках, який приймався тричі на добу, був еквівалентним севеламеру гідрохлориду у таблетках, що приймався тричі на добу 79 пацієнтами на гемодіалізі, які отримували рандомізоване лікування протягом періоду 8 тижнів (середні значення середньозважених у часі рівнів фосфору у сироватці становили 1,5 ± 0,3 ммоль/л як для севеламеру карбонату, так і для севеламеру гідрохлориду). Результати другого дослідження довели, що севеламеру карбонат у вигляді порошку, що приймався тричі на добу, був еквівалентним севеламеру гідрохлориду в таблетках, що приймався тричі на добу, у 31 пацієнта на гемодіалізі з гіперфосфатемією (визначеною як рівень фосфору у сироватці крові ≥ 1,78 ммоль/л), які отримували рандомізоване лікування протягом періоду 4 тижні (середні значення середньозважених у часі рівнів фосфору у сироватці становили 1,6 ± 0,5 ммоль/л для севеламеру карбонату у порошку та 1,7 ±0,4 ммоль/л для севеламеру гідрохлориду в таблетках).

 

У клінічних дослідженнях із залученням пацієнтів, які проходять гемодіаліз, севеламер окремо не чинив послідовного і клінічно значущого впливу на початковий гормон паращитовидної залози (iPTH). Проте у 12-тижневому дослідженні із залученням пацієнтів, що проходять перитонеальний діаліз, спостерігалося схоже скорочення iPTH порівняно з пацієнтами, що отримували кальцію ацетат. Пацієнти із вторинним гіперпаратиреозом повинні приймати препарат Ренвела в контексті комплексного лікування, яке може включати додатковий кальцій, 1,25-дигідроксивітамін D3 або один із його аналогів для зниження рівня початкового гормону паращитовидної залози (iPTH).

Було показано, що севеламер зв'язує жовчні кислоти в експериментальних моделях на тваринах in vitro і in vivo. Зв'язування жовчних кислот за допомогою іонообмінних смол є загальновизнаним методом зниження холестерину крові. У клінічних дослідженнях севеламеру середній рівень як загального холестерину, так і холестерину ЛНП знижувався на 15-39 %. Зниження холестерину спостерігалося через 2 тижні лікування і підтримувалося при довготривалому лікуванні. Рівні тригліцеридів, холестерину ЛВП і альбуміну не мінялися після лікування севеламером.

Оскільки севеламер зв'язує жовчні кислоти, він може перешкоджати всмоктуванню жиророзчинних вітамінів, таких як A, D, Е і К.

Севеламер не містить кальцій і знижує частоту проявів гіперкальціємії порівняно з пацієнтами, що приймають тільки фосфатзв’язуючі  речовини на основі кальцію. Дії севеламеру на фосфор і кальцій, як було показано, підтримуються упродовж усього дослідження з однорічним подальшим спостереженням. Ця інформація була отримана в ході досліджень, у яких застосовувався севеламеру гідрохлорид.

 

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні дослідження не проводилися відносно севеламеру карбонату. Севеламеру гідрохлорид, що містить той же активний елемент, що і севеламеру карбонат, не всмоктується зі шлунково-кишкового тракту, що було підтверджено в ході дослідження всмоктування за участю здорових  добровольців.

 

Доклінічні дані щодо безпеки

Неклінічні дані відносно севеламеру не показують особливої небезпеки для людей, судячи з результатів звичайних досліджень фармакології безпеки, токсичності повторних доз або генотоксичності.
Дослідження канцерогенності перорального севеламеру гідрохлориду проводилися на тваринах. Відзначалася підвищена частота перехідноклітинної папіломи сечового міхура при застосуванні еквівалентної дози для людини, що вдвічі перевищує максимальну дозу, яка застосовувалася у клінічних дослідженнях ─ 14,4 г. У мишей (еквівалент дози для застосування у людини, що у 3 рази перевищує максимальну для клінічних досліджень дозу) підвищеня частоти виникнення  пухлин не спостерігалось.

 

У ході цитогенетичного тесту in vitro на ссавцях з метаболічною активацією севеламеру гидрохлорид викликав статистично значуще збільшення кількості структурної хромосомної аберації. Севеламеру гідрохлорид не виявив мутагенності в ході аналізу бактерійної мутації Еймса.

Севеламер зменшував всмоктування жиророзчинних вітамінів D, E і К (чинники згортання) і фолієвої кислоти.

 

У вагітних самок кролів, яким під час періоду органогенезу перорально вводився севеламеру гідрохлорид, спостерігалась підвищена частота ранньої резорбції ембріону в групі високої дози (еквівалент дози для людини, що вдвічі перевищує максимальну для клінічних досліджень дозу).

 

Севеламеру гідрохлорид не знижував фертильність самців чи самок щурів у ході дослідження із введенням досліджуваного препарату разом з кормом, у якому самки отримували досліджуваний препарат протягом 14 днів до спарювання та впродовж періоду гестації, а самці – протягом 28 днів до спарювання. Найвища доза під час цього дослідження дорівнювала 4,5 г/кг/добу (еквівалент дози для людей, що вдвічі перевищує максимальну для клінічних досліджень дозу 13 г/добу у перерахуванні на відносну площу поверхні тіла).

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

овальні таблетки білого або майже білого кольору; з одного боку таблетки нанесено напис   «RENVELA 800» чорним кольором.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання.

Не потребує спеціальних температурних умов зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Тримати флакон щільно закритим для захисту від вологи.

 

Упаковка. 180 таблеток у флаконі з поліетилену високої густини із захисним ковпачком.  Флакон вкладено в  картонну пачку.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

 

Заявник. Джензайм Юроп Б В., Гоймеєр 10, 1411 ДД Наарден, Нідерланди.

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, The Netherlands.

 

Виробники.

Джензайм Лтд., 37 Холландс Роуд, Хаверхілл, Суффолк СВ9 8PU, Велика Британія.

Genzyme Ltd., 37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, United Kingdom.

 

Джензайм Iрланд Лтд., IДА Iндастрiал Парк Олд Кiлмеаден Роуд Ватерфорд, Ірландія.

Genzyme Ireland Ltd., IDA Industrial Park Old Kilmeaden Road Waterford, Ireland.