Тарка

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

ТАРКА®

(ТАRKA®)

 

 

Склад:

діючі речовини: трандолаприл та верапамілу гідрохлорид;

1 таблетка містить трандолаприлу 2 мг та верапамілу гідрохлориду 180 мг або

1 таблетка містить трандолаприлу 4 мг та верапамілу гідрохлориду 240 мг;

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, лактози моногідрат, повідон, гіпромелоза, натрію стеарилфумарат, целюлоза мікрокристалічна, натрію альгінат, магнію стеарат, вода очищена, гідроксипропілцелюлоза, макрогол 400, макрогол 6000, тальк, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію докузат, титану діоксид (Е 171), заліза оксиди та гідроксиди (заліза оксид червоний, заліза оксид жовтий, заліза оксид чорний) (Е 172).

 

Лікарська форма. Таблетки з модифікованим вивільненням, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

2 мг/180 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, овальної форми, рожевого кольору, з тисненням логотипу фірми Knoll та «182» з одного боку;

4 мг/240 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, овальної форми, червоно-коричневого кольору, з тисненням логотипу фірми Knoll та «244» з одного боку.

 

Фармакотерапевтична група. Засоби, що діють на ренін-ангіотензинову систему. Інгібітори АПФ у комбінації з антагоністами кальцію. Трандолаприл і верапаміл. Код АТХ C09B B10.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Препарат є фіксованою комбінацією антагоніста кальцію верапамілу та інгібітору АПФ трандолаприлу.

Верапаміл

Фармакологічна дія верапамілу зумовлена пригніченням току іонів кальцію через повільні кальцієві канали клітинної мембрани гладком’язових клітин судин та клітин міокарда.

Механізм дії верапамілу забезпечує нижчезазначені ефекти.

1. Артеріальна вазодилатація.

Верапаміл знижує артеріальний тиск як у стані спокою, так і при фізичному навантаженні за рахунок розширення периферичних артеріол.

Зменшення загального опору периферичних судин (постнавантаження) призводить до зменшення потреби міокарда у кисні та енергії.

2. Зменшення скорочуваності міокарда.

Негативна інотропна дія верапамілу компенсується зменшенням загального периферичного опору. Серцевий індекс при цьому не зменшується, крім хворих із дисфункцією лівого шлуночка.

Верапаміл не впливає на симпатичну регуляцію серця, оскільки не блокує бета-адренергічні рецептори. Тому бронхоспазм та подібні стани не є протипоказанням для застосування верапамілу.

Трандолаприл

Трандолаприл блокує плазмову ренін-ангіотензин-альдостеронову систему (РААС),  спричиняє зниження рівня ангіотензину ІІ у плазмі крові та призводить до зниження вазопресорної активності та зниження секреції альдостерону. Незважаючи на те, що останнє зниження незначне, може виникати невелике підвищення концентрації калію у сироватці крові разом із втратою натрію і рідини. Припинення негативного впливу ангіотензину ІІ на секрецію реніну викликає підсилення активності плазмового реніну. Трандолаприл також сприяє периферичній вазодилатації за рахунок активації простагландинової системи. Можливо, цей механізм бере участь у гіпотензивних ефектах інгібіторів АПФ та відповідає за певні побічні реакції. У хворих із артеріальною гіпертензією застосування інгібіторів АПФ спричиняє зниження артеріального тиску як у положенні лежачи, так і в положенні стоячи, приблизно однаково, без компенсаторного збільшення частоти серцевих скорочень. Периферична артеріальна резистентність знижується без зміни або з підвищенням серцевого викиду.

Спостерігається підвищення ниркового кровотоку, проте швидкість клубочкової фільтрації залишається незміненою. Досягнення оптимального зниження артеріального тиску у деяких пацієнтів може потребувати кількох тижнів терапії. Антигіпертензивні ефекти зберігаються під час довготривалої терапії. Різка відміна терапії не супроводжувалася швидким підвищенням артеріального тиску.

Антигіпертензивний ефект трандолаприлу досягається через 1 годину після прийому дози та триває протягом щонайменше 24 годин без впливу на циркадний ритм артеріального тиску.

Тарка®

Дослідження не виявили фармакокінетичних або РААС взаємодій між верапамілом та трандолаприлом. Тому синергічна активність цих двох діючих речовин, що спостерігається, зумовлена їх комплементарними фармакологічними діями.

У клінічних дослідженнях препарат Тарка® був більш ефективним щодо зниження підвищеного артеріального тиску, ніж кожна з його діючих речовин окремо.

Додаткові дослідження у пацієнтів із артеріальною гіпертензією

Ефекти, що спостерігалися у пацієнтів із артеріальною гіпертензією та ішемічною хворобою серця

У рандомізованому, відкритому, сліпому дослідженні INVEST (INternational VErapamil SR/trandolapril STudy) було проведено оцінку смертності та захворюваності при терапії із застосуванням верапамілу SR у порівнянні з терапією із застосуванням атенололу у 22576 пацієнтів віком 50 років і старше з гіпертензією та ішемічною хворобою серця (ІХС). Пацієнтам в обох групах могли проводити титрування дози до максимально переносимої та/або призначати антигіпертензивний препарат, що не включений у дослідження. Трандолаприл було рекомендовано всім пацієнтам з нирковою недостатністю, діабетом або серцевою недостатністю незалежно від групи лікування. Період спостереження склав у середньому 2,7 року. Стратегія лікування із застосуванням верапамілу була еквівалентна терапевтичній стратегії із застосуванням атенололу у профілактиці смертності від усіх причин, інфаркту міокарда або інсульту у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та ІХС. Результати дворічного контролю артеріального тиску були схожими між групами. Більше 80% пацієнтів потребували застосування двох або більше препаратів для досягнення цільового рівня артеріального тиску. Трандолаприл використовувався одночасно з верапамілом у 63% пацієнтів та у 52% пацієнтів – одночасно із атенололом. Більше 70% пацієнтів у дослідженні INVEST досягли цільового рівня артеріального тиску (

Дослідження у пацієнтів із артеріальною гіпертензією та діабетичною нефропатією

У двох великих рандомізованих контрольованих дослідженнях ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) та VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) вивчалося застосування комбінації інгібітора АПФ з блокатором рецепторів ангіотензину ІІ (БРА). Дослідження ONTARGET проводилося за участі пацієнтів з серцево-судинним або цереброваскулярним захворюванням, або з цукровим діабетом ІІ типу, що супроводжувався ознаками ураження органів-мішеней. Дослідження VA NEPHRON-D проводилося за участі пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу та діабетичною нефропатією. Ці дослідження не виявили істотного корисного впливу на ниркові та/або серцево-судинні наслідки та смертність, в той час як спостерігався підвищений ризик гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або артеріальної гіпотензії порівняно із монотерапією. Ці результати стосуються також і інших інгібіторів АПФ і БРА, враховуючи  їхні однакові фармакодинамічні властивості. Тому інгібітори АПФ та БРА не повинні застосовуватися одночасно пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Дослідження у пацієнтів із артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом ІІ типу або нирковою недостатністю (при швидкості клубочкової фільтрації

Дослідження ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) полягало у тестуванні переваг включення аліскірену до стандартної терапії інгібітором АПФ або БРА у пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу та супутнім хронічним захворюванням нирок або серцево-судинним захворюванням, або з обома супутніми захворюваннями. Дослідження було припинено достроково через підвищений ризик несприятливих наслідків. В групі аліскірену частіше, ніж у групі плацебо, виникали серцево-судинна смерть та інсульт, а також частіше повідомлялося про побічні реакції та серйозні побічні реакції (гіперкаліємія, артеріальна гіпотензія і ниркова дисфункція).

Фармакокінетика.

Тарка®

Оскільки кінетична взаємодія між верапамілом і трандолаприлом або трандолаприлатом не встановлена, то відносно даного комбінованого препарату в цілому застосовуються індивідуальні кінетичні параметри цих двох лікарських засобів.

Таблетки препарату двошарові: один шар розроблений для уповільненого вивільнення верапамілу гідрохлориду, інший – для негайного вивільнення трандолаприлу.

Верапаміл

Верапамілу гідрохлорид являє собою рацемічну суміш, що складається з рівних частин R-енантіомеру та S-енантіомеру. Верапаміл активно метаболізується. Норверапаміл є одним із 12 метаболітів, що визначаються у сечі, має 10–20 % фармакологічної активності верапамілу та становить 6 % виведеного препарату. Рівноважні концентрації норверапамілу та верапамілу у плазмі крові є однаковими. Рівноважна концентрація досягається через 3–4 дні після багаторазового прийому препарату 1 раз на добу.

Абсорбція

Більше 90 % перорально прийнятого верапамілу абсорбується у тонкій кишці. Через екстенсивний метаболізм при  першому проходженні через печінку  середня біодоступність верапамілу у незміненому вигляді після одноразового прийому становить 22 % та демонструє велику варіабельність (10-35 %). Середня біодоступність після багаторазового прийому може підвищитися до 30 %. Середній час досягнення пікової концентрації у плазмі крові становить від 4 до 15* годин. Пікова концентрація норверапамілу у плазмі крові досягається через 5–15* годин після прийому дози. Їжа не впливає на біодоступність верапамілу (* – таблетки, вкриті плівковою оболонкою).

Розподіл

Верапаміл широко розподіляється в тканинах організму, у здорових добровольців об’єм розподілу становить від 1,8 до 6,8 л/кг. Зв’язування верапамілу з білками плазми крові становить приблизно 90 %.

Метаболізм

Верапаміл активно метаболізується. У ході досліджень метаболізму in vitro встановлено, що  верапаміл метаболізується за допомогою цитохрому P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 і CYP2C18. Встановлено, що після перорального прийому препарату у здорових добровольців чоловічої статі верапамілу гідрохлорид піддається інтенсивному метаболізму в печінці з утворенням 12 метаболітів, більшість з яких визначалася в слідових кількостях. Основні метаболіти були визначені як різні N- і O-деалкіловані продукти верапамілу. Серед цих метаболітів тільки норверапаміл спричиняє фармакологічну дію (приблизно 20% початкової сполуки), що було встановлено у ході досліджень на собаках.

Виведення

Середній період напіввиведення після багаторазового прийому становить 8 годин. Близько 50 % введеної дози виводиться нирками протягом 24 годин, 70 % – протягом 5 днів. До 16 % дози виводиться з фекаліями. Близько 3–4 % препарату, що виводиться нирками, виводиться у незміненому стані. Загальний кліренс верапамілу майже такий самий високий, як і печінковий кровотік, і становить приблизно 1 л/год/кг (діапазон – 0,7–1,3 л/год/кг).

Особливі групи пацієнтів

Діти. Дані щодо фармакокінетики верапамілу у дітей обмежені. Після внутрішньовенного введення середній період напіввиведення верапамілу становив 9,17 години, середній кліренс – 30 л/год, тоді як у дорослих з масою тіла 70 кг він становив близько 70 л/год. Після перорального застосування препарату рівноважні концентрації у плазмі крові трохи менші у дітей порівняно з дорослими.

Пацієнти літнього віку. Вік може впливати на фармакокінетику верапамілу у пацієнтів з артеріальною гіпертензією. Період напіввиведення може бути подовжений у пацієнтів літнього віку. Встановлено, що антигіпертензивний ефект верапамілу не залежить від віку.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Порушення функції нирок не впливає на фармакокінетику верапамілу, що продемонстровано у ході порівняльних досліджень у пацієнтів з нирковою недостатністю термінальної стадії та осіб з нормальною функцією нирок. Верапаміл і норверапаміл не видаляються за допомогою гемодіалізу.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Біодоступність і період напіввиведення верапамілу збільшуються у пацієнтів з цирозом печінки. Однак кінетика верапамілу не змінюється у хворих із компенсованим порушенням функції печінки.

Трандолаприл

Трандолаприл належить до проліків та гідролізується за допомогою естераз до активного діацидного метаболіту – трандолаприлату – специфічного інгібітору АПФ. Стан рівноважних концентрацій трандолаприлату досягається приблизно через 4 доби регулярного застосування трандолаприлу як у здорових добровольців, так і у пацієнтів з артеріальною гіпертензією різного віку, включаючи літніх пацієнтів.

Абсорбція

При пероральному застосуванні трандолаприл дуже швидко всмоктується. Час досягнення піка концентрації у плазмі крові становить приблизно 1 годину. Абсолютна біодоступність трандолаприлу – близько 10 %.

Час досягнення середніх значень пікової концентрації трандолаприлату у плазмі крові становить 3–8 годин. Після прийому дози трандолаприлу абсолютна біодоступність трандалоприлату становить 13 %. Їжа не впливає на Сmax і AUC трандалоприлату.

Розподіл

Зв’язування трандолаприлу з білками плазми крові становить приблизно 80 % та не залежить від концентрації. Об’єм розподілу трандолаприлу становить близько 18 літрів. Зв’язування трандолаприлату з білками плазми крові залежить від концентрації та варіює від 65 % при концентрації 1000 нг/мл до 94 % при 0,1 нг/мл, що свідчить про залежність насичення зв’язування зі збільшенням концентрації.

Виведення

У здорових добровольців трандолаприл швидко виводиться із плазми крові, середній період його напіввиведення становить менше 1 години. При багаторазовому прийомі трандолаприлу  стан рівноважних концентрацій трандолаприлату досягається приблизно через 4 доби як у здорових добровольців, так і у молодих та літніх пацієнтів з артеріальною гіпертензією. У стані рівноважних концентрацій ефективний період напіввиведення трандолаприлату знаходиться у межах від 15 до 23 годин із залученням малої фракції введеного препарату, що, ймовірно, демонструє зв’язування з білками плазми та АПФ тканин.

Після перорального прийому радіоактивно міченого трандолаприлу у чоловіків 33 % радіоактивності виявляється у сечі та 66 % – у фекаліях. Близько 9-14 % застосованої дози трандолаприлу виводиться із сечею у вигляді трандолаприлату. Незначна кількість трандолаприлу виводиться із сечею у незміненому вигляді (

Особливі групи пацієнтів

Діти. У пацієнтів віком до 18 років фармакокінетика не досліджувалася.

Пацієнти літнього віку, різниця у статі. Фармакокінетика трандолаприлу досліджувалась у літніх пацієнтів (> 65 років) та у пацієнтів різної статі. Плазмові концентрації трандолаприлу підвищуються у пацієнтів літнього віку з артеріальною гіпертензією, але концентрації трандолаприлату та пригнічення активності АПФ у пацієнтів літнього віку та молодших пацієнтів з артеріальною гіпертензією не відрізняються. Фармакокінетика трандолаприлу і трандолаприлату та пригнічення активності АПФ не відрізняються у пацієнтів різної статі з артеріальною гіпертензією.

Раса. Різниця у фармакокінетиці у різних рас не досліджувалася.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Порівняно з пацієнтами без порушення функції нирок у пацієнтів з кліренсом креатиніну нижче 30 мл/хв та у пацієнтів на гемодіалізі концентрація трандолаприлу і трандолаприлату у плазмі крові приблизно у 2 рази вища, а нирковий кліренс знижений приблизно на 85 %. При порушенні функції нирок рекомендується регулювання дози.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Концентрації трандолаприлу і трандолаприлату у плазмі крові хворих на цироз печінки легкого та помірного ступеня порівняно зі здоровими добровольцями були відповідно у 9 разів та у 2 рази вищими без впливу на пригнічення активності АПФ. Пацієнтам з печінковою недостатністю слід зменшити дозування.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Есенціальна гіпертензія у пацієнтів, у яких артеріальний тиск нормалізується за допомогою трандолаприлу та верапамілу окремо у таких самих дозах, або при неадекватному контролі артеріального тиску при застосуванні тільки одного з активних компонентів препарату.

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до трандолаприлу або будь-якого іншого інгібітору АПФ та/або верапамілу, або будь-якої з допоміжних речовин.

·        Застосування дітям та підліткам ( Ангіоневротичний набряк, пов’язаний з лікуванням інгібіторами АПФ, в анамнезі. Спадковий/ідіопатичний ангіоневротичний набряк. Кардіогенний шок. Атріовентрикулярна блокада ІІ або ІІІ ступеня без функціонуючого штучного водія ритму. Синдром слабкості синусового вузла у пацієнтів без функціонуючого штучного водія ритму.

·         Серцева недостатність з фракцією викиду менше 35 % та/або тиском у легеневій артерії вище 20 мм рт. ст.

·        Фібриляція/тріпотіння передсердь при наявності додаткових провідних шляхів (наприклад синдром Вольфа-Паркінсона-Уайта, синдром Лауна-Ганонга-Левіна). У таких пацієнтів при застосуванні верапамілу гідрохлориду є ризик розвитку шлуночкової тахіаритмії, включаючи шлуночкову фібриляцію.

Вагітні або жінки, які планують завагітніти (див. «Особливості застосування», «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну ·         Одночасне застосування засобів, що містять аліскірен, пацієнтам з цукровим діабетом або нирковою недостатністю (при швидкості клубочкової фільтрації Цироз печінки з асцитом. Одночасне внутрішньовенне застосування блокаторів бета-адренорецепторів (за винятком проведення інтенсивної терапії).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Потенційні взаємодії в зв’язку з присутністю верапамілу у препараті Тарка®.

Дослідження метаболізму верапамілу гідрохлориду in vitro показали, що він метаболізується за допомогою цитохрому Р450 CYP3A4, CYP1А2, CYP2С8, CYP2С9 та CYP2С18. Верапаміл проявляє себе як інгібітор ферментів CYP3A4 та Р-глікопротеїну (Р-gp). Повідомлялося про клінічно важливу взаємодію з інгібіторами CYP3A4, що спричиняла підвищення рівня верапамілу у плазмі крові, тоді як індуктори CYP3A4 спричиняли зниження рівня верапамілу у плазмі крові, тому необхідний моніторинг щодо взаємодії з іншими лікарськими засобами.

Празозин: підвищення Сmax празозину (~40 %) без зміни періоду напіввиведення. Адитивний гіпотензивний ефект.

Теразозин: збільшення AUC (~24 %) і Сmax (~25 %) теразозину. Адитивний гіпотензивний ефект.

Флекаїнід: мінімальний вплив на плазмовий кліренс флекаїніду (