Склад:
діюча речовина: децитабін; 1 флакон містить 50 мг децитабіну;
допоміжні речовини: калію дигідрофосфат, натрію гідроксид.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти.
Код АТС L01B.
Клінічні характеристики.
Показання.
Мієлодиспластичний синдром (МДС), включаючи лікований і нелікований, рецидивуючий та вторинний МДС усіх підтипів.
Протипоказання.
Відома гіперчутливість до децитабіну або однієї з допоміжних речовин.
Вагітність.
Період годування груддю.
Спосіб застосування та дози.
Дакоген слід вводити під наглядом лікаря з досвідом лікування МДС.
Дакоген вводять шляхом внутрішньовенної інфузії, необов’язково через центральний венозний катетер.
Рекомендовано наступні дозування препарату Дакоген: 3-денний чи 5-денний для лікування МДС. Рекомендована тривалість лікування складає мінімум 4 цикли, однак для досягнення відповіді може бути необхідне лікування тривалістю більше 4 циклів. При МДС медіана часу до отримання відповіді (ПР+ЧР) у дослідженнях другої фази по вивченню МДС при застосуванні 5-денного режиму дозування складала 3,5 цикли. У дослідженні 3 фази по вивченню МДС при застосуванні 3-денного режиму дозування медіана часу до отримання відповіді складала 3 цикли. Лікування може тривати стільки, скільки пацієнт буде відповідати на лікування (його стан продовжує покращуватись або перебіг хвороби залишається стабільним, тобто за відсутності явного прогресування хвороби).
Якщо після 4 курсів гематологічні показники (такі як, кількість тромбоцитів або абсолютна кількість нейтрофілів) не відновлюються до рівня перед лікуванням або якщо буде прогресувати хвороба (збільшення кількості бластних клітин периферичної крові або погіршення показників бластних клітин кісткового мозку) пацієнт може вважатись нечутливим до лікування і слід розглянути питання про проведення альтернативної терапії.
Премедикація з метою профілактики нудоти та блювання не рекомендована в якості рутинної процедури, але за необхідності може бути застосована.
Схема лікування при мієлодиспластичних синдромах
3-денний режим дозування при лікуванні МДС
У циклі лікування Дакоген вводиться 3 дні поспіль у фіксованій дозі 15 мг/м2 площі поверхні тіла тривалістю 3 години або більше кожні 8 годин (всього 9 доз за цикл). Цей цикл повторюється кожні 6 тижнів в залежності від клінічної відповіді пацієнта та токсичності, що спостерігається. Загальна добова доза не повинна перевищувати 45 мг/м2, а загальна доза за цикл не повинна перевищувати 135 мг/м2. Якщо доза пропущена, лікування має бути відновлено якомога швидше.
5-денний режим дозування при лікуванні МДС
У циклі лікування Дакоген вводиться у дозі 20 мг/м2 поверхні тіла шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю більше 1 години протягом 5 послідовних днів (тобто загалом 5 доз у циклі). Загальна добова доза не має перевищувати 20 мг/м2, а загальна доза за цикл не має перевищувати 100 мг/м2. Цикл необхідно повторювати кожні 4 тижні, в залежності від клінічної відповіді пацієнта та токсичності, що спостерігається. У випадку пропускання чергової дози лікування має бути відновлено якомога швидше. Даний режим дозування за можна проводити в амбулаторних умовах.
Лікування мієлосупресії та асоційованих ускладнень
Мієлосупресія та побічні ефекти, пов’язані з мієлосупресією (тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія та фебрильна нейтропенія) є частими як у лікованих раніше пацієнтів, так і у пацієнтів з МДС, які раніше не отримували лікування. Ускладнення мієлосупресії включають інфекції та кровотечу. У пацієнтів, в яких розвивається мієлосупресія та асоційовані ускладнення, лікування може бути модифіковано так, як описано нижче.
При МДС
5-денний режим дозування
У цій клінічній ситуації для оптимізації користі лікування для пацієнта зниження дози не рекомендується; введення дози має бути відстрочене, як вказано нижче:
- модифікація режиму дозування протягом перших 3 циклів
Під час перших циклів лікування цитопенії 3 та 4 ступеня є типовими, і можуть не представляти собою прогресування МДС. Перебіг цитопеній, які мали місце до лікування, може не покращуватися до закінчення 3 циклу.
При проведенні перших 3-х циклів з метою оптимізації користі для пацієнта в умовах помірної нейтропенії (абсолютна кількість нейтрофілів < 1000/мкл) повинні бути вжиті всі заходи для підтримання повнодозового лікування за стандартного інтервалу між лікувальними циклами. Супутня протимікробна профілактика, у відповідності до рекомендацій лікувального закладу, може бути застосована аж до відновлення кількості гранулоцитів вище 500/мкл. Лікарі мають також розглянути необхідність раннього застосування факторів росту протягом цього часу з метою профілактики або лікування інфекцій у пацієнтів з МДС.
Аналогічно, з метою оптимізації користі для пацієнта в умовах помірної тромбоцитопенії (кількість тромбоцитів < 25000/мкл) повинні бути вжиті всі спроби для підтримання повнодозового лікування за стандартного інтервалу між лікувальними циклами з супутнім застосуванням трансфузій тромбоцитів у випадках розвитку кровотеч.
- Модифікація режиму дозування після циклу 3
Введення дози може бути відкладене у випадку розвитку наступних токсичних явищ, які розглядаються як такі, що можуть бути пов’язані з лікуванням:
- тяжкі ускладнення, асоційовані з мієлосупресією (інфекції, які не усуваються на фоні адекватного протиінфекційного лікування, кровотечі, що не зупиняються при адекватному лікуванні);
- тривала мієлосупресія, яка визначається як гіпоцелюлярний кістковий мозок (насиченість клітинами 5 % або менше), за відсутності доказів прогресування хвороби протягом 6 та більше тижнів після початку курсу терапії.
Якщо для відновлення (абсолютна кількість нейтрофілів > 1000/мкл, вміст тромбоцитів
> 50000/мкл) потрібно більше 8 тижнів, то лікування препаратом припиняють і протягом 7 днів після закінчення 8 тижня необхідно провести обстеження хворого (шляхом аспірації кісткового мозку) для виявлення прогресування захворювання. Для пацієнтів, які отримали принаймні 6 циклів лікування і у них зберігається сприятливий клінічний вплив, то за відсутності прогресування, на розсуд лікаря, допускається відкладання чергового циклу більше ніж на 8 тижнів.
3-денний режим дозування
- модифікація режиму дозування протягом перших 3 циклів
Під час перших циклів лікування цитопенії 3 та 4 ступеня є типовими і можуть не являти собою прогресування МДС. Перебіг цитопеній, які мали місце до лікування, може не покращуватися аж до закінчення циклу 3.
При проведенні перших 3-х циклів з метою оптимізації користі для пацієнта в умовах помірної нейтропенії (абсолютна кількість нейтрофілів < 1000/мкл) повинні бути вжиті всі заходи для підтримання повнодозового лікування за стандартного інтервалу між лікувальними циклами. Супутня протимікробна профілактика, у відповідності до рекомендацій лікувального закладу, може бути застосована аж до відновлення кількості гранулоцитів вище 500/мкл. Лікарі мають також розглянути необхідність раннього застосування факторів росту протягом цього часу з метою профілактики або лікування інфекцій у пацієнтів з МДС.
Аналогічно, з метою оптимізації користі для пацієнта в умовах помірної тромбоцитопенії (кількість тромбоцитів < 25000/мкл) повинні бути вжиті всі заходи для підтримання повнодозового лікування за стандартного інтервалу між лікувальними циклами з супутнім застосуванням трансфузій тромбоцитів у випадках розвитку кровотеч.
- Модифікація режиму дозування після циклу 3
Якщо для відновлення гематологічних показників (абсолютна кількість нейтрофілів (АКН)
> 1000/мкл, тромбоцити > 50000/мкл) після попереднього циклу застосування Дакогену вимагається більше 6 тижнів, а персистуюча цитопенія пов’язана із застосуванням препарату, то початок наступного циклу відкладають і дозу знижують за алгоритмом, наведеним нижче. Будь-яке зниження дози має зберігатися до кінця хіміотерапії, не повинно бути повторного підвищення дози.
- Якщо для відновлення необхідно більше 6 тижнів, але менше 8 тижнів, то початок наступного циклу відкладають на термін до 2-х тижнів, а дозу в наступному циклі зменшують до 11 мг/м2 кожні 8 годин (33 мг/м2 на добу; 99 мг/м2 на цикл) аж до повторного початку терапії.
- Якщо для відновлення необхідно більше 8 тижнів, але менше 10 тижнів, то початок наступного циклу відкладають ще максимум на 2 тижні, а дозу в наступному циклі знижують до 11 мг/м2 кожні 8 годин (33 мг/м2 на добу, 99 мг/м2 на цикл) аж до повторного початку терапії. У подальших циклах дозу підтримують залежно від клінічних показань.
- Якщо для відновлення необхідно більше 10 тижнів, то застосування препарату припиняють і протягом 7 днів після закінчення 10-го тижня проводять обстеження пацієнта (за допомогою аспіратів кісткового мозку) для виявлення прогресування захворювання. Якщо хворий отримав принаймні 6 циклів лікування і у нього зберігається сприятливий клінічний вплив лікування, то за відсутності прогресування, на розсуд лікаря, допускається відстрочення чергового циклу більш ніж на 10 тижнів.
Пацієнти з печінковою недостатністю.
Дослідження за участю пацієнтів з печінковою недостатністю не проводились. Необхідність корекції дози для пацієнтів з печінковою недостатністю не встановлена. Якщо функція печінки погіршується, за пацієнтами слід ретельно наглядати.
Пацієнти з нирковою недостатністю.
Застосування Дакогену пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю не вивчалося. Пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (рівень креатиніну < 30 мл/хв) Дакоген слід призначати з обережністю танеобхідно ретельно спостерігати за станом пацієнта. У клінічних дослідженнях брали участь пацієнти з легким та помірним ступенем тяжкості нирокової недостатності, корекція дози була не потрібна.
Приготування розчину.
Порошок в асептичних умовах розчиняють у 10 мл стерильної води для ін’єкцій. Після розчинення 1 мл містить 5 мг децитабіну при рН 6,7 – 7,3.
Відразу після приготування розчин слід розвести 0,9 % розчином натрію хлориду, 5 % розчином глюкози для ін’єкцій або ін’єкційного розчину Рінгера лактату до кінцевої концентрації 0,1-1 мг/мл.
Якщо розчин не планують застосовувати через 15 хв після приготування, розведений розчин готують, використовуючи холодні (2 – 8 °С) інфузійні розчини, та зберігають при 2 – 8 °С не більше 7 годин.
Особливі заходи безпеки.
Слід уникати контакту зі шкірою і вдягати рукавички. Слід дотримуватися стандартної процедури поводження з протипухлинними засобами.
Побічні реакції.
Безпечність препарату Дакоген була оцінена у 682 осіб, які брали участь у клінічних дослідженнях з ГМЛ та МДС (D-0007, DACO-016, DACO-017, DACO-020, EORTC-06011 та ID03-0180). У ході цих клінічних досліджень Дакоген застосовували у 5-денному та 3-денному режимах дозування. Небажані реакції, про які повідомлялось під час цих досліджень, узагальнені нижче в таблиці та класифікованітаким чином: дуже часті (≥ 1/10), часті (від
≥ 1/100 до <1/10) та рідкі (от ≥ 1/1 000 до <1/100).
| Небажані побічні реакції, виявлені при застосуванні препарату Дакоген | ||||
| Класи систем органів | Частота (всі ступені) | Небажана побічна реакція | Частота | |
| Всі ступеніa (%) | Ступені 3-4a(%) | |||
| Інфекції та інвазії | дуже часті | пневмонія* | 20 | 17 |
| інфекція сечовивідних шляхів* | 10 | 4 | ||
| часті | септичний шок* | 3 | 2 | |
| сепсис* | 8 | 7 | ||
| синусит | 5 | 1 | ||
| З боку крові та лімфатичної системи | дуже часті | фебрильна нейтропенія* | 29 | 27 |
| нейтропенія* | 32 | 30 | ||
| тромбоцитопенія b* | 35 | 33 | ||
| анемія | 33 | 20 | ||
| лейкопенія | 14 | 12 | ||
| часті | панцитопенія* | 1 | 1 | |
| З боку імунної системи | часті | гіперчутливість, включаючи анафілактичу реакціюс | 4 | <1 |
| З боку нервової системи | дуже часті | головний біль | 20 | 1 |
| З боку органів дихання, органів грудної клітки та середостіння | дуже часті | носова кровотеча | 15 | 2 |
| З боку шлунково-кишкового тракту | дуже часті | діарея | 31 | 2 |
| блювання | 19 | 1 | ||
| стоматит | 10 | 2 | ||
| нудота | 38 | 1 | ||
| З боку шкіри та підшкірних тканин | рідкі | гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз (синдром Світа) | <1 | <1 |
| Загальні розлади та порушення в місці введення | дуже часті | пірексія | 40 | 6 |
a Загальна термінологія критеріїв для ступенів небажаних проявів Національного інституту раку.
b Включаючи кровотечу, асоційовану з тромбоцитопенією, в тому числі з летальним наслідком.
с Включаючи гіперчутливість, гіперчутливість до ліків, анафілактичну реакцію, анафілактичний шок, анафілактоїдну реакцію, анафілактоїдний шок.
* Включаючи летальні випадки.
Опис деяких небажаних реакцій
Гематологічні небажані реакції
Найбільш часті гематологічні небажані реакції, асоційовані з лікуванням препаратом Дакоген, про які повідомлялося, включали фебрильну нейтропенію, тромбоцитопенію, нейтропенію, анемію та лейкопенію.
У пацієнтів, які отримували Дакоген, повідомлялося про розвиток тяжких небажаних реакцій, пов’язаних з інфекціями (септичний шок, сепсис та пневмонія), кровотечею внаслідок тяжкої тромбоцитопенії (крововилив у ЦНС (1%) та шлунково-кишкові кровотечі (2%)).
Ведення гематологічних небажаних реакцій потрібно здійснювати шляхом моніторингу кількісних показників повного аналізу крові та, за необхідності, застосування підтримуючого лікування. Методи підтримуючого лікування включають профілактичне застосування антибіотиків і/або призначення факторів росту (зокрема гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора – Г-КСФ) при нейтропенії і гемотрансфузії при анемії або тромбоцитопенії згідно з прийнятими у лікувальному закладі рекомендаціями (інформацію про ситуації, в яких застосування децитабіну потрібно відкласти, див. у розділі «Спосіб застосування та дози»).
Постмаркетинговий досвід.
При аналізі постмаркетингових даних не було виявлено додаткових небажаних побічних реакцій.
Передозування.
Специфічного антидоту при передозуванні для людини не існує. Однак дані клінічних досліджень і опублікованої літератури описують посилення мієлосупресії, включаючи відстроковану нейтропенію та тромбоцитопенію при введенні високих доз. Терапія при передозуванні повинна бути підтримуючою.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Жінкам репродуктивного віку рекомендовано використовувати засоби контрацепції та уникати вагітності під час лікування препаратом Дакоген. Відсутні адекватні дані щодо застосування Дакогену вагітним жінкам. Дослідження показали, що децитабін має тератогенний вплив на щурів та мишей. Потенційний ризик для людей невідомий. З огляду на дані досліджень на тваринах та механізм дії Дакоген не слід застосовувати під час вагітності, за винятком тих випадків, коли це безсумнівно необхідно. Якщо пацієнтка завагітніла під час лікування препаратом Дакоген, її необхідно проінформувати про потенційний ризик для плода.
Годування груддю
Невідомо, чи екскретується децитабін або його метаболіти у грудне молоко. Дакоген протипоказаний у період годування груддю. Якщо призначено лікування Дакогеном, годування груддю необхідно припинити.
Діти.
Безпека та ефективність застосування препарату дітям не встановлені, тому препарат не рекомендується застосовувати даній категорії пацієнтів.
Особливості застосування.
Мієлосупресія
Мієлосупресія та ускладнення мієлосупресії, включаючи інфекції та кровотечі, які спостерігаються у пацієнтів з МДС, можуть посилюватися під час лікування препаратом Дакоген. Мієлосупресія, спричинена децитабіном, є оборотною. Слід регулярно проводити повний аналіз крові та аналіз кількості тромбоцитів за клінічними показниками та перед кожним курсом лікування. При мієлосупресії або її ускладненнях терапію Дакогеном можна припинити, можна знизити дозу або розпочати підтримуюче лікування згідно з рекомендаціями (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).
Порушення функції печінки
Застосування препарату Дакоген пацієнтам з порушенням функції печінки не вивчалося. Слід бути обережними при введенні препарату Дакоген пацієнтам з порушенням функції печінки; за цими пацієнтами слід вести ретельне спостереження (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).
Порушення функції нирок
Застосування препарату Дакоген пацієнтам з тяжкими порушенням функції нирок не вивчалося. Слід бути обережними при введенні препарату Дакоген пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), за цими пацієнтами потрібно вести ретельне спостереження.
Захворювання серця
Пацієнти з тяжкою застійною серцевою недостатністю або клінічно нестабільною хворобою серця в анамнезі були виключені з клінічних випробувань, отже, безпечність та ефективність препарату Дакоген для цих пацієнтів не були встановлені.
Допоміжні речовини
Кількість калію у флаконі становить 0,5 ммоль. Після розведення розчин для внутрішньовенного введення містить близько 1-10 ммоль калію в розрахунку на 1 дозу, залежно від розчинника. Слід з обережністю застосовувати пацієнтам з порушеною функцією нирок або пацієнтам, які контролюють вживання калію.
Кількість натрію у флаконі становить 0,29 ммоль. Після розведення розчин для внутрішньовенного введення містить близько 0,6-6 ммоль натрію в розрахунку на 1 дозу, залежно від розчинника. Слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які контролюють вживання натрію.
Застосування чоловікам
Чоловіки повинні утримуватись від зачаття дитини під час терапії препаратом Дакоген та протягом 3 місяців після завершення лікування.
Фертильність
Дані щодо впливу децитабіну на фертильність відсутні. Дослідження на тваринах показали, що децитабін є мутагенним та впливає на рівень фертильності у чоловіків. Через можливість розвитку необоротного безпліддя при застосуванні Дакогену перед початком лікування чоловіків слід інформувати щодо доцільності консервації сперми, а жінок репродуктивного віку – щодо кріоконцервації ооцитів.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Дослідження впливу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами не проводилися. Пацієнтів слід проінформувати про те, що під час лікування у них можуть виникати небажані реакції, такі як анемія. Отже, необхідно рекомендувати дотримуватися заходів безпеки при керуванні автомобілем та роботі з іншими механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Не проводилося жодних формальних досліджень щодо взаємодії децитабіну з іншими лікарськими засобами.
Можливі взаємодії з іншими лікарськими засобами, які також активуються послідовним фосфорилюванням (за рахунок активності внутрішньоклітинної фосфокінази) та/або метаболізуються ферментами, задіяними в інактивації децитабіну (наприклад, цитидин-деаміназа). Тому слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні лікарських засобів з Дакогеном.
Вплив на децитабін інших лікарських засобів
Розвитку метаболічних лікарських взаємодій, опосередкованих системою цитохрому CYP450, не очікується, оскільки метаболізм децитабіну не опосередкований цією системою, а відбувається за допомогою окислювального дезамінування.
Вплив децитабіну на інші лікарські засоби
Оскільки рівень зв’язування з білками плазми крові in vitro низький (<1%), малоймовірно, що децитабін буде витісняти інші лікарські засоби з їх зв’язків з білками плазми. Децитабін виявився слабким інгібітором Р-gp-опосередкованого транспорту in vitro, отже, не очікується, що він буде впливати на Р-gp-опосередкований транспорт інших лікарських засобів (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).
Взаємодія Дакогену з гормональними контрацептивами не вивчалася.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Децитабін є аналогом природного нуклеозиду, що в малих дозах селективно інгібує фермент ДНК-метилтрансферазу, в результаті активація генного гіпометилювання призводить до реактивації супресії пухлинного гена, індукції клітинної диференціації або старіння з подальшою загибеллю клітин. У високих концентраціях (>10-4 М) децитабін є цитотоксичним.
Фармакокінетика.
Фармакокінетика децитабіну досліджувалася в онкологічних хворих при застосуванні дози 15 мг/м2 у вигляді 3-годинних внутрішньовенних інфузій кожні 8 годин три дні підряд. Фармакокінетичні характеристики децитабіну описуються багатокомпонентною моделлю (multiplecompartment disposition model) з періодом напіввиведення 35 хв. При введенні децитабіну три дні підряд шляхом внутрішньовенних 8-годинних інфузій кумулювання у плазмі не відбувається. Фармакокінетичні результати після введення Дакогену щоденно у вигляді 1-годинної інфузії 5 днів підряд 23 пацієнтам були подібними.
Розподіл
Потенційний об’єм розподілу при внутрішньовенному введенні пацієнтам з пухлинами – 70 л/м2, що показує розподіл ліків у периферичних тканинах. Зв’язування децитабіну з білками плазми незначне (<1 %). До того ж, децитабін є субстратом Р-pg.
Метаболізм
Дослідження метаболізму in vitro показали, що система цитохрому Р450 не пов’язана з метаболізмом децитабіну. Основним шляхом метаболізму є деамінування цитидин-деаміназою, головним чином, у печінці, а також гранулоцитах, епітелії кишечнику і плазмі крові.
Елімінація
У хворих з пухлинами при внутрішньовенному введенні середній кліренс становив близько 130 мл/хв/м2 .
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості:
компактна або порошкоподібна маса білого кольору.
Несумісність. Даних немає.
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання.
Зберігати в оригінальній упаковці при температурі від 2 до 25 ºС в захищеному від світла місці. Умови зберігання розчину див. у розділі «Спосіб застосування та дози».
Упаковка.
Один прозорий скляний флакон типу І об’ємом 20 мл з бромбутил-гумовим обмежувачем діаметром 20 мм та одноразовою алюмінієвою кришечкою у картонній пачці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
Янссен Фармацевтика Н.В., Бельгія/Janssen Pharmaceutica N.V., Belgium.
Фармакеміе Б. В., Нідерланди/ Pharmachemie B.V., the Netherlands.
Місцезнаходження.
Турнхоутсевег 30, В-2340, Беерсе, Бельгія/Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgium.
Свенсвег 5, 2003 RN Хаарлем, Нідерланди/Swensweg 5, 2003 RN Haarlem, the Netherlands.