ІНСТРУКЦІЯ ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ЕМТРІЦИТАБІН ТЕНОФОВІР
Склад:
діючі речовини: 1 таблетка, вкрита оболонкою, містить 200 мг емтрицитабіну та 300 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату (еквівалентно 245 мг тенофовіру дизопроксилу);
допоміжні речовини: крохмаль прежелатинізований, лактоза (моногідрат), целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, opadry II Blue 32K10849 (Індигокармін (Е 132), триацетин, лактоза (моногідрат), гіпромелоза).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: синього кольору таблетки у формі капсули, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням «Н» з однієї сторони і «124» з іншої сторони .
Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування прямої дії. Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекцій в комбінаціях. Код АТХ J05A R03.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Емтрицитабін – синтетичний нуклеозид, аналог цитидину, фосфорилюється клітинними ферментами до емтрицитабін-5’-трифосфату. Емтрицитабін-5’-трифосфат пригнічує активність зворотної транскриптази (ЗТ) ВІЛ-1, конкуруючи з натуральним субстратом дезокситидин 5’-трифосфатом, та через включення в утворювану вірусну ДНК, що призводить до обриву ланцюжка. Емтрицитабін-5’-трифосфат є слабким інгібітором a-, b-, e-полімерази ДНК ссавців та мітохондріальної γ-полімерази ДНК.
Тенофовіру дизопроксилу фумарат – це фосфонатний складний діефір нециклічного нуклеозиду, аналог аденозину монофосфату. Тенофовіру дизопроксилу фумарат потребує попереднього гідролізу діефіру для перетворення на тенофовір та подальшого фосфорилювання клітинними ферментами для утворення тенофовіру дифосфату. Тенофовіру дифосфат пригнічує активність ЗТ HIV-1, конкуруючи з натуральним субстратом дезоксіаденозин-5’-трифосфатом і перериваючи ланцюжок ДНК після включення у ДНК. Тенофовіру дифосфат – це слабкий інгібітор a-, b-полімерази ДНК ссавців та мітохондріальної g-полімерази ДНК.
Противірусна активність
Емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат. У комбінованих дослідженнях, в яких на культурі клітин досліджувалась противірусна активність комбінації емтрицитабіну та тенофовіру, спостерігався синергічний противірусний ефект.
Емтрицитабін. Противірусна активність емтрицитабіну відносно лабораторних та донорських штамів ВІЛ була оцінена на колонії клітин лімфобластоїдів (колонії MAGI-CCR5) та мононуклеарних клітинах периферійної крові. Значення 50 % ефективної концентрації (ЕК50) було в межах 0,0013 - 0,64 мкмоль (0,0003 - 0,158 мг/мл). У дослідженнях комбінації препаратів емтрицитабіну з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (абакавір, ламівудин, ставудин, зальцитабін, зидовудин), ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (делавірдин, іфавіренц, невірапін) та інгібіторами протеази (ампренавір, нельфінавір, ритонавір, саквінавір) спостерігався додатковий синергічний ефект. Емтрицитабін виявив противірусну активність на культурі клітин щодо підтипів ВІЛ-1 A, B, C, D, E, F та G (значення ЕК50 у межах 0,007 - 0,075 мкмоль) та показав вибіркову активність на штамі ВІЛ-2 (значення ЕК50 у межах 0,007 - 1,5 мкмоль).
Тенофовіру дизопроксилу фумарат. Противірусна активність тенофовіру щодо лабораторних та донорських штамів ВІЛ-1 була оцінена на колонії клітин лімфобластоїдів, клітинах-попередниках моноцитів/макрофагів та лімфоцитах периферійної крові. Значення ЕК50 тенофовіру було у межах 0,04 - 8,5 мкмоль. У дослідженнях комбінації препаратів тенофовіру з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (абакавір, диданозин, ламівудин, ставудин, зальцитабін, зидовудин), ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (делавірдин, іфавіренц, невірапін) та інгібіторами протеази (ампренавір, індинавір, нелфінавір, ритонавір, саквінавір) спостерігався додатковий синергетичний ефект. Тенофовір виявив противірусну активність на культурі клітин відносно підтипів ВІЛ-1 A, B, C, D, E, F, G та О (значення ЕК50 у межах 0,5-2,2 мкмоль) та показав вибіркову активність на штамі ВІЛ-2 (значення ЕК50 у межах від 1,6 мкмоль до 4,9 мкмоль).
Резистентність
Емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат. З клітинної культури були виділені штами ВІЛ-1 зі зменшеною чутливістю до комбінації емтрицитабіну та тенофовіру. Генотипний аналіз цих штамів розпізнав M184V/I та/або K65R амінокислотні заміщення у вірусній ЗТ.
Під час досліджень за участю пацієнтів, які не отримували лікування у минулому, аналіз резистентності був здійснений щодо штамів ВІЛ, виділених від усіх пацієнтів з вірусологічно невдалим лікуванням, рівнем РНК ВІЛ-1 >400 копій/мл на 48-му тижні або таких, що рано припинили прийом препарату. Розвиток мутацій, асоційованих із резистентністю до іфавіренцу, траплявся частіше і був схожим між підгрупами режиму лікування. M184V амінокислотні заміщення, асоційовані з резистентністю до емтрицитабіну та ламівудину, спостерігались у 2/12 (17 %) аналізованих штамів пацієнтів у групі емтрицитабін + тенофовіру дизопроксилу фумарат та у 7/22 (32 %) аналізованих штамів пацієнтів у групі зидовудин/ламівудин. Протягом 48 тижнів дослідження у жодного пацієнта не було виявлено розвитку мутації K65R у ВІЛ, які були досліджені на основі стандартного генотипного аналізу. Поки що недостатньо даних для оцінки розвитку мутації K65R протягом тривалої експозиції у такому режимi.
Емтрицитабін. Емтрицитабін-резистентні штами ВІЛ були виділені з клітинної культури та in vivo. Генотипний аналіз цих штамів показав, що зменшення чутливості до емтрицитабіну асоціювалося з мутацією у кодоні 184 гена ВІЛ ЗТ, що призвело до амінокислотної заміни метіоніну на валін або ізолейцин (M184V/I).
Тенофовіру дизопроксилу фумарат. З клітинної культури були виділені штами ВІЛ-1 зi зменшеною чутливістю до тенофовіру. Ці віруси проявили мутацію K65R у ЗТ та показали 2-4-разове зменшення чутливості до тенофовіру.
Пацієнти, які не отримували АРТ у минулому: у штамах, виділених у 8 пацієнтів, протягом 144 тижнів розвинулась мутація K65R у підгрупі тенофовіру дизопроксилу фумарату; 7 випадків трапилось у перші 48 тижнів лікування та 1 – на 96-му тижні. Пацієнти, які отримували АРТ у минулому: 14/304 (5 %) штамів, виділених у пацієнтів, у яких терапія тенофовіру дизопроксилу фумаратом була невдалою, продемонстрували >1,4-разове (у середньому 2,7) зменшення чутливості до тенофовіру. Генотипний аналіз резистентних штамів показав мутацію гена ЗТ ВІЛ-1, що призвела до амінокислотного заміщення у K65R.
Перехресна резистентність
Емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат. Серед деяких нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази була виявлена перехресна резистентність. Заміщення M184V/I та/або K65R, виявлені у культурі клітин та спричинені поєднанням емтрицитабіну та тенофовіру, також спостерігались у штамах ВІЛ-1, виділених у досліджуваних, яких невдало лікували тенофовіром у комбінації з ламівудином або емтрицитабіном, а також абакавіром або диданозином. Отже, перехресна резистентність серед цих препаратів може виявитись у пацієнтів, інфікованих вірусами, що містять одне або обидва амінокислотні заміщення.
Емтрицитабін. Емтрабіцин-резистентні штами (M184V/I) були перехресно резистентні до ламівудину та зальцитабіну, але зберегли чутливість у культурах клітин до диданозину, ставудину, тенофовіру, зидовудину та ННІЗТ (делавірдину, іфавіренцу та невірапіну). Штами ВІЛ-1, що містили мутацію K65R, спричинену in vivo абакавіром, диданозином, тенофовіром та зальцитабіном, показали зменшену чутливість до інгібування емтрицитабіном. Віруси, що містили мутації, якими було зумовлене зниження чутливості до ставудину та зидовудину (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) або диданозину (L74V), зберегли чутливість до емтрицитабіну. ВІЛ-1, який містить мутацію K103N, асоційовану з резистентністю до ННІЗТ, був чутливим до емтрицитабіну.
Тенофовіру дизопроксилу фумарат. Штами ВІЛ-1, виділені у пацієнтів (N=20), ВІЛ-1 у яких виявив в середньому 3 зидовудин-асоційовані амінокислотні мутації ЗТ (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F або K219Q/E/N), показали зменшення чутливості до тенофовіру в 3,1 разу. ВІЛ-1, резистентний до мультинуклеозидів, з подвійною вставкою T69S у ЗТ показав зменшення чутливості до тенофовіру.
Фармакокінетика.
Одна таблетка препарату була біоеквівалентною до одної капсули емтрицитабіну (200 мг) та одної таблетки тенофовіру дизопроксилу фумарату (300 мг) після прийому одноразової дози натщесерце здоровими добровольцями (N=39).
Емтрицитабін. Фармакокінетичні властивості емтрицитабіну підсумовані в таблиці 1. Після перорального прийому емтрицитабін швидко абсорбується, пікові концентрації в плазмі досягаються через 1-2 години після прийому. In vitro зв’язування емтрицитабіну з білками плазми людини становить менше 4 % та не залежить від концентрації, що перевищує межі 0,02-200 мкг/мл. Після введення радіактивно міченого емтрицитабіну приблизно 86 % його виділяється з сечею та 13 % - як метаболіти. Метаболіти емтрицитабіну включають 3’-сульфоксид діастереомери та їхній кон’югат з глюкуроновою кислотою. Емтрицитабін елімінується комбінованим шляхом клубочкової фільтрації та активної канальцевої секреції. Після одноразового перорального прийому дози період напіввиведення емтрицитабіну з плазми становить приблизно 10 годин.
Тенофовіру дизопроксилу фумарат. Фармакокінетичні властивості тенофовіру дизопроксилу фумарату підсумовані у таблиці 1. Після перорального прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату максимальні концентрації тенофовіру в сироватці крові досягаються через 1±0,4 години. In vitro зв’язування тенофовіру з білками плазми людини становить менше 0,7 % та не залежить від концентрації, що перевищує 0,01-25 мкг/мл. Близько 70-80 % внутрішньовенної дози тенофовіру виводиться у незміненій формі з сечею. Тенофовір елімінується комбінованим шляхом клубочкової фільтрації та активної канальцевої секреції. Після одноразового перорального прийому дози тенофовіру дизопроксилу фумарату термінальний період напіввиведення тенофовіру становить приблизно 17 годин.
Таблиця 1. Фармакокінетичні параметри одноразової дози емтрицитабіну та тенофовіру у дорослих
Емтрицитабін
Тенофовір
Біодоступність після перорального прийому натщесерце (%)
92 (83,1–106,4)
25(НВ1-45)
Термінальний період напіввиведення з плазми (годин)
10 (7,4–18)
17 (12,0–25,7)
Cmax (мкг/мл)
1,8 ± 0,724
0,30 ± 0,09
AUC (мкг·год/мл)
10 ± 3,124
2,29 ± 0,69
CL/F (мл/хв)
302 ± 94
1043 ± 115
CLнирк. (мл/хв)
213 ± 89
243 ± 33
1 НВ = не вираховувалось.
Вплив їжі при пероральному прийомі
Препарат можна приймати незалежно від прийому їжі. Прийом препарату після їжі з високим вмістом жирів (784 ккал; 49 г жирів) або легкої їжі (373 ккал; 8 г жирів) затримує час досягнення Cmax тенофовіру приблизно на 0,75 години. Середнє зростання значень AUC та Cmax тенофовіру становить приблизно 35 % та 15 % відповідно при його застосуванні з їжею з високим вмістом жирів та з легкою їжею порівняно з прийомом натщесерце. Прийом емтрицитабіну з їжею з високим вмістом жирів або легкою їжею не впливав на його системну дію (AUC та Cmax).
Особливі категорії пацієнтів
Раса
Емтрицитабін. При застосуванні емтрицитабіну не було виявлено фармакокінетичних расово розбіжностей, пов’язаних із расою пацієнта.
Тенофовіру дизопроксилу фумарат. Було недостатньо представників расових та етнічних груп, окрім європейської раси, щоб адекватно оцінити потенціальні фармакокінетичні розбіжності серед цих категорій пацієнтів.
Стать
Емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат. Фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру подібна у жінок та чоловіків.
Пацієнти дитячого та літнього віку
Фармакокінетичні дослідження не проводились на дітях (віком до 18 років). Фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру не була достатньою мірою оцінена у літніх людей (віком від 65 років).
Пацієнти з порушенням функції нирок
У пацієнтів з порушеною функцією нирок фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру змінюється. У пацієнтів із кліренсом креатиніну менше 50 мл/хв зросли Cmax та AUC0‑¥ емтрицитабіну та тенофовіру. Рекомендується змінити інтервал дозування препарату у пацієнтів з кліренсом креатиніну 30-49 мл/хв. Препарат не слід застосовувати пацієнтам із кліренсом креатиніну менше 30 мл/хв та пацієнтам з термінальною стадією ниркової недостатності, яка потребує діалізу.
Пацієнти з порушенням функції печінки.
Фармакокінетика тенофовіру після прийому дози 300 мг, що міститься у тенофовірі, вивчалась у не інфікованих ВІЛ пацієнтів з порушеннями функції печінки від помірного до тяжкого ступеня. У фармакокінетиці тенофовіру у пацієнтів з порушеннями функції печінки порівняно з пацієнтами без таких порушень немає значних змін. Фармакокінетика препарату або емтрицитабіну не вивчалась у пацієнтів з порушенням функції печінки, однак емтрицитабін незначно метаболізується ферментами печінки. Отже, вплив на порушення у печінці буде обмежений.
Клінічні характеристики.
Показання. Препарат призначають у комбінованій антиретровірусній терапії для лікування ВІЛ-1-інфікованих дорослих (з 18 років).
Протипоказання.
Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин. Протипоказано дітям (до 18 років).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Оскільки препарат містить емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат, будь-які взаємодії, що виникали з цими речовинами окремо, можуть виникнути і з препаратом.
Дослідження взаємодії були проведені тільки у дорослих.
Фармакокінетика стаціонарного стану емтрицитабіну та тенофовіру не зазнавала впливу, на відміну від застосування кожного лікарського препарату окремо.
Дослідження in vitro та клінічної фармакокінетичної взаємодії показали, що можливість взаємодій, опосередкованих CYP450, за участі емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату з іншими лікарськими засобами є низькою.
Одночасне застосування не рекомендується. Через схожість з емтрицитабіном препарат не слід приймати одночасно з іншими аналогами цитидину, такими як ламівудин (див. розділ «Особливості застосування»).
Як фіксовану комбінацію, препарат не слід приймати одночасно з іншими лікарськими засобами, що містять будь-який з компонентів, емтрицитабін або тенофовіру дизопроксилу фумарат.
Препарат не слід приймати одночасно з адефовіру дипівоксилом.
Диданозин. Одночасне застосування препарату та диданозину не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування» та таблицю 2).
Лікарські препарати, що виводяться нирками. Оскільки емтрицитабін та тенофовір в першу чергу виводяться нирками, одночасне застосування препарату з іншими лікарськими засобами, що виводяться шляхом активної тубулярної секреції (наприклад цидофовір), може призводити до підвищення концентрації в сироватці крові емтрицитабіну та / або лікарських засобів, що застосовуються одночасно, через конкуренцію за цей шлях виведення.
Слід уникати застосування препарату одночасно або невдовзі після прийому нефротоксичних лікарських засобів, у тому числі аміноглікозидів, амфотерицину B, фоскарнету, ганцикловіру, пентамідину, ванкоміцину, цидофовіру або інтерлейкіну‑2 (див. розділ «Особливості застосування»).
Інші взаємодії. Взаємодії між компонентами препарату, інгібіторами протеази та нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази, подано в таблиці 2 нижче (збільшення позначено «↑», зменшення – «↓», відсутність змін - «↔», двічі на добу - «b.i.d.», один раз на добу - «q.d.»). Якщо можливо, 90 % довірчі інтервали вказані в дужках.
Таблиця 2.
Взаємодії між компонентами препарату та іншими лікарськими препаратами
Лікарський препарат за напрямками лікування
Впливи на зміну середньої процентної концентрації діючої речовини в AUC, Cmax, Cmin з 90% довірчими інтервалами, якщо такі є (механізм)
Рекомендація стосовно одночасного застосування з препаратом (Емтрицитабіну 200 мг, тенофовіру дизопроксилу фумарат 300 мг)
ПРОТИІНФЕКЦІЙНІ
Антирертовірусні
Інгібітори протеази
Атазанавір / ритонавір / тенофовіру дизопроксилу фумарат
(300 мг q.d. / 100 мг q.d. / 300мг q.d.)
Атазанавір:
AUC: ↓ 25% (↓ 42 до ↓ 3)
Cmax: ↓ 28% (↓ 50 до ↑ 5)
Cmin: ↓ 26% (↓ 46 до ↑ 10)
Тенофовір:
AUC: ↑ 37%
Cmax: ↑ 34%
Cmin: ↑ 29%
Коригування дози не рекомендується. Збільшена експозиція до тенофовіру може посилювати пов’язані з тенофовіром несприятливі явища, включаючи ниркові порушення. Слід ретельно спостерігати за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування»).
Атазанавір / ритонавір / Емтрицитабін
Взаємодія не досліджена.
Дарунавір / ритонавір / тенофовіру дизопроксилу фумарат
(300 мг q.d./100 мг q.d./300мг q.d.)
Дарунавір:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Тенофовір:
AUC: ↑ 22%
Cmin: ↑ 37%
Коригування дози не рекомендується. Збільшена експозиція до тенофовіру може посилювати пов’язані з тенофовіром несприятливі явища, включаючи ниркові порушення. Слід ретельно спостерігати за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування»).
Дарунавір / ритонавір / Емтрицитабін
Взаємодія не досліджена.
Лопінавір / ритонавір / тенофовіру дизопроксилу фумарат
(400 мг b.i.d., / 100 мг b.i.d. / 300мг q.d.)
Лопінавір / ритонавір:
AUC: ↑ 32% (↑ 25 до ↑ 38)
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 51% (↑ 37 до ↑ 66)
Тенофовір:
AUC: ↑ 32%
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 37%
Коригування дози не рекомендується. Збільшена експозиція до тенофовіру може посилювати пов’язані з тенофовіром несприятливі явища, включаючи ниркові порушення. Слід ретельно спостерігати за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування»).
Дарунавір / ритонавір / Емтрицитабін
Взаємодія не досліджена.
Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (nucleoside reverse transcriptase inhibitors – NTRIs)
Диданозин / тенофовіру дизопроксилу фумарат
Одночасний прийом тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину не рекомендується, бо це призводить до 40-60 % підвищення системної експозиції до диданозину, що збільшує ризик пов’язаних з диданозином небажаних реакцій (див. розділ «Побічні реакції»).
Повідомлялося про нечасті, іноді летальні, випадки панкреатиту та лактат-ацидозу.
Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату і диданозину в дозі 400 мг на добу було пов’язане із значним зниженням числа лімфоцитів CD4, можливо пов’язане із збільшенням внутрішньо-клітинної взаємодії фосфорильованого (тобто активного) диданозину. Зменшена доза диданозину 250 мг, одночасно застосованого з терапією тенофовіру дизопроксилу фумарату, була пов’язана з високими темпами вірусологічної неефективності під час лікування декількома контрольованими комбінаціями для лікування ВІЛ-інфекції.
Одночасне застосування препарату та диданозину не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).
Диданозин / Емтрицитабін
Взаємодія не досліджена.
Дослідження, проведені з іншими лікарськими препаратами
Емтрицитабін. In vitro Емтрицитабін не інгібував метаболізм, опосередкований будь-якою з таких лізоформ CYP450 людини: 1A1, 1A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 та 3A4.
Емтрицитабін не інгібував фермент, що відповідав за глюкуронідацію.
Клінічно значущі взаємодії відсутні, якщо емтрицитабін застосовується одночасно з індинавіром, зидовудином, ставудином або фамцикловіром.
Тенофовіру дизопроксилу фумарат. Одночасне застосування ламівудину, індинавру, ефавіренцу, нельфінавіру або саквінавіру (підсиленого ритонавіру), метадону, рибавірину, рифампіцину, адефовіру, дипівоксилу або гормональних контрацептивів норгестимату/етинілестрадіолу з тенофовіру дизопроксилу фумаратом не призводило в результаті до будь-якої фармакокінетичної взаємодії, що має клінічне значення.
Такролім. Одночасне застосування такроліму з комбінованим засобом емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат не призводило в результаті до будь-якої фармакокінетичної взаємодії, що має клінічне значення.
Особливості застосування.
Одночасне застосування з іншими лікарськими препаратами. Препарат не слід застосовувати одночасно з іншими лікарськими препаратами, що містять емтрицитабін, тенофовіру дизопроксилу фумарат або інші аналоги цитидину, такі як ламівудин та зальцитабін (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Препарат не слід призначати одночасно з адефовіру дипівоксилом.
Одночасне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину. Не рекомендується. Одночасне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину призводить до 40-60 % підвищення системної експозиції до диданозину, що може збільшувати ризик пов’язаних з диданозином несприятливих явищ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Повідомлялося про досить нечасті, іноді фатальні, випадки панкреатиту та лактоцидозу. Одночасне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину в дозі 400 мг на добу було пов’язане із значним зменшенням кількості клітин CD4, що, можливо, зумовлено міжклітинною взаємодією, що підвищує фосфорильований (тобто активний) диданозин. Зменшення дози до 250 мг диданозину, що застосовується разом з лікуванням тенофовіру дизопроксилу фумаратом, було пов’язане з повідомленнями про високу частоту вірусологічно невдалого лікування при кількох досліджених комбінаціях.
Потрійна нуклеозидна терапія. Надходили повідомлення про високу частоту вірусологічно невдалого лікування та появу резистентності на ранній стадії, якщо тенофовіру дизопроксилу фумарат поєднувався з ламівудином та абакавіром, а також з ламівудином та диданозином за схемою введення 1 раз на добу. Є близька структурна подібність між ламівудином та емтрицитабіном, а також подібність фармакокінетики та фармакодинаміки цих двох засобів. Тому така ж проблема може спостерігатися, якщо препарат застосовують з третім нуклеозидним аналогом.
Опортуністичні інфекції. У пацієнтів, які отримують препарат або будь-яку іншу антиретровірусну терапію, може продовжуватися розвиток опортуністичних інфекцій та інших ускладнень ВІЛ-інфекції, а отже, вони мають залишатися під пильним клінічним спостереженням лікарів, які мають досвід лікування пацієнтів із захворюваннями, пов’язаними з ВІЛ.
Передача ВІЛ. Пацієнтів потрібно інформувати про відсутність доказів того, що антиретровірусне лікування, включаючи Препарат, запобігає ризику передачі ВІЛ іншим особам шляхом статевого контакту або через кров. Слід продовжувати застосовувати відповідні запобіжні заходи.
Ниркові порушення. Пацієнтам з нирковими порушеннями може потребуватися ретельне спостереження за функцією нирок.
Емтрицитабін та тенофовір головним чином виводяться нирками шляхом комбінації гломерулярної фільтрації та активної тубулярної секреції. Надходили повідомлення про ниркову недостатність, ниркові порушення, підвищений рівень креатиніну, гіпофосфатемію та проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі) при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату в клінічній практиці (див. розділ «Побічні реакції»).
Рекомендується проведення розрахунку кліренсу креатиніну в усіх пацієнтів до початку лікування препаратом та спостереження за функцією нирок (кліренс креатиніну та рівень фосфату в сироватці) кожні 4 тижні протягом першого року, а потім кожні 3 місяці. Пацієнтам з ризиком порушення функції нирок, включаючи пацієнтів, які раніше мали порушення з боку нирок під час застосування адефовіру дипівоксилу, необхідне більш часте визначення функції нирок.
Пацієнти з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну