Інструкція про застосування
медичного імунобіологічного препарату
ІМУНАТ 250 MO, 500 MO, 1000 MO
(IMMUNATE 250 I.U., 500 I.U., 1000 I.U.)
Фактор коагуляції крові людини VIII і фактор Віллебранда, очищений, ліофілізований,
вірусінактивований
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА
Міжнародна непатентована назва: Human Coagulation Factor VIII and Von Willebrand Factor.
Основні властивості лікарської форми: білий або блідо-жовтий порошок, твердо-крихкий.
ЯКІСНИЙ ТА КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
ІМУНАТ
флакон 250 МО
флакон 500 МО
флакон 1 000 МО
Діючі речовини:
Фактор коагуляції крові людини VIII*
специфічна активність**
фактор Віллебранда (vWF:RСо) ***
250 МО
190 МО
500 МО
(70±30) МО/мг
білка
375 МО
1 000 МО
750 МО
Допоміжні речовини:
альбумін людини
гліцин
лізину гідрохлорид
натрію хлорид
натрію цитрат тризаміщений, дигідрат
кальцію хлорид, дигідрат
5,8 - 15 мг
25 мг
25 мг
10 мг
25 мг
3,1 мг
11,7 - 30 мг
25 мг
25 мг
10 мг
25 мг
3,1 мг
23,3 - 60 мг
50 мг
50 мг
20 мг
50 мг
6,2 мг
Розчинник:
Вода для ін'єкцій:
5 мл
5 мл
10 мл
* активність Фактора VIII визначалася за Міжнародним стандартом ВООЗ для концентратів Фактора VIII.
** без стабілізатора (альбумін).
Максимальна специфічна активність при співвідношенні Фактора VIII до антигена фактора Віллебранда 1:1 становить 100 МО на мг білка.
*** активність фактора Віллебранда визначалася за Міжнародним стандартом ВООЗ для концентратів Фактора VIII і фактора Віллебранда в плазмі.
ФОРМА ВИПУСКУ
Ліофілізований порошок для приготування розчину для ін'єкцій у комплекті з розчинником та набором для розчинення і введення.
КОД АТС: В02ВD06. Гемостатичні препарати. Фактори згортання крові. Фактор коагуляції крові людини VIII і фактор Віллебранда.
ІМУНОЛОГІЧНІ І БІОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
Комплекс Фактора VIII і фактор Віллебранда складається з двох молекул (FVIII, vWF) із різними фізіологічними функціями.
Активований Фактор VIII діє як кофактор активованого Фактора IX, прискорюючи перетворення Фактора X у активований Фактор X. Активований Фактор X перетворює протромбін на тромбін, який в свою чергу перетворює фібриноген на фібрин і формує фібринові згустки. Гемофілія А - це вроджений розлад коагуляції крові, пов'язаний зі статтю і спричинений зниженням рівня активності Фактора VIII. Його результатом є кровотечі у суглобах, м'язах і внутрішніх органах, як спонтанні, так і спричинені випадковою травмою чи хірургічним втручанням. Плазмові рівні Фактора VIII збільшуються при замісній терапії, що дає можливість тимчасової корекції недостатності Фактора VIII і тенденції до кровотеч.
Фактор Віллебранда виконує роль захисного білка Фактора VIII, а також виступає посередником адгезії тромбоцитів у місцях ушкодження судин та бере участь в агрегації тромбоцитів.
Всі фармакокінетичні дослідження препарату ІМУНАТ проводились за участі пацієнтів з тяжкою формою гемофілії А (базовий рівень Фактора VIII ≤ 1 %). Аналіз зразків плазми проводився методом кількісного хромогенного аналізу Фактора VIII. У таблиці нижче наведені фармакокінетичні параметри перехресного дослідження препарату ІМУНАТ у 18 пацієнтів віком старше 12 років, які попередньо лікувалися.
Параметр
Середнє
значення
Стандартне
відхилення
Медіанне
значення
90 % довірчий
інтервал
AUC0-∞ (МО*год/дл) (площа під кривою)
12,2
3,1
12,4
11,1-13,2
Сmax (МО/дл)
1,0
0,3
0,9
0,8-1,0
Тmax (год)
0,3
0,1
0,3
0,3-0,3
Кінцевий період напіввиведення (год)
12,7
3,2
12,2
10,8 - 15,3
Кліренс (мл/год)
283
146
232
199-254
Середній час утримання (год)
15,3
3,6
15,3
12,1-17,2
Vss (мл)
4166
2021
3613
2815-4034
Поступове відновлення ([МО/мл]/[МО/кг])
0,020
0,006
0,019
0,016-0,020
Рівень активності Фактора VIII у плазмі крові, що досягається після введення препарату, становить 80-120 % від передбачуваного. За даними фармакокінетичного дослідження середнє значення виходу із in vivo Фактора VIII після введення препарату ІМУНАТ становить приблизно 100 %.
У початковій фазі відбувається розподіл між внутрішньосудинним і позасудинним секторами з періодом напіввиведення з плазми від 3 до 6 годин; приблизно від двох третин до трьох чвертей Фактора VIII залишається у кровотоці. У наступній повільній фазі період напіврозпаду варіює між 8 та 20 годинами, із середнім значенням 12 годин.
ПОКАЗАННЯ ДЛЯ ЗАСТОСУВАННЯ
Лікування і профілактика кровотеч, спричинених уродженою або набутою недостатністю Фактора VIII (гемофілія А, інгібіторна форма гемофілії А, набутий дефіцит Фактора VIII, пов'язаний із спонтанною появою інгібітора до Фактора VIII).
Хвороба Віллебранда із недостатністю Фактора VIII.
СПОСІБ ЗАСТОСУВАННЯ І ДОЗИ
Лікування слід проводити під наглядом лікаря, який має досвід у лікуванні гемостатичних розладів.
Препарат призначений для внутрішньовенного введення у вигляді ін'єкцій/інфузій після розчинення у відповідній кількості води для ін'єкцій.
Дозування і тривалість замісної терапії залежать від ступеня недостатності Фактора VIII, локалізації та інтенсивності кровотечі, а також клінічного стану пацієнта. Кількість Фактора VIII виражають у міжнародних одиницях (МО), що розраховуються відповідно до Міжнародного стандарту ВООЗ для концентратів Фактора VIII. Активність Фактора VIII виражається у відсотках (стосовно нормальної плазми) або в міжнародних одиницях (стосовно Міжнародного стандарту для концентратів Фактора VIII).
А. Дозування при гемофілії А.
Розрахунок потрібної дози Фактора VIII здійснюється на основі емпіричної формули: 1 МО Фактора VIII на кг маси тіла збільшує активність Фактора VIII в плазмі приблизно на 2 % від нормальної активності.
З огляду на початкову активність Фактора VIII у плазмі пацієнта, дозування розраховується за формулою:
Потрібна кількість одиниць (МО) = маса тіла (кг) х бажане збільшення Фактора VIII (%) х 0,5
Кількість препарату, що має вводитися, і частоту введення слід визначати керуючись клінічною ефективністю в кожному конкретному випадку.
Якщо кровотеча не контролюється за допомогою рекомендованої дози Фактору VIII, слід визначити рівень у плазмі та застосувати дозу достатню для досягнення задовільної клінічної відповіді.
Кровотечі і хірургічне втручання
У разі появи наступних епізодів кровотечі активність Фактора VIII не повинна опускатися нижче заданого рівня активності в плазмі (у % від нормального рівня або МО/дл) у відповідному періоді.
Наведена нижче таблиця може використовуватися в якості інструкції з вибору дози при кровотечах і хірургічних операціях, а також тривалості підтримки даного рівня Фактора VIII.
Тип кровотечі або хірургічного втручання
Необхідний рівень Ф VIII
у плазмі,
(% від норми)
Частота введення (години)/ тривалість лікування (дні)
Кровотечі
Початковий гемартроз, кровотеча у м'язах або ротовій порожнині
Значний гемартроз, кровотеча у м'язах або гематома
Кровотечі, що загрожують життю (наприклад, травма голови, кровотеча в горлі або сильний біль у животі)
20-40
30-60
60-100
Кожні 12-24 години протягом не менше 1 доби, поки не припиниться кровотеча (про що буде свідчити послаблення болю) або не буде досягнуто загоювання.
Кожні 12-24 години протягом 3-4 днів або довше, до зникнення болю і відновлення дієздатності.
Кожні 8-24 години, до зникнення загрози життю.
Хірургія
Мала операція, включаючи видалення зубів
Велика операція
30-60
80-100
(перед і після
операції)
Кожні 24 години, не менше 1 доби, до загоєння рани.
Кожні 8-24 години, до достатнього загоєння рани, потім 7 днів терапії для
підтримання активності Фактора VIII на рівні 30-60% (МО/дл).
За певних умов (наприклад, за наявності інгібіторів з низьким титром) можуть знадобитися більші, ніж визначені за формулою, дози, особливо при початковому введенні. У ході лікування необхідно проводити визначення рівня Фактора VIII у крові для розрахунку дозувань і частоти проведення ін'єкцій. У випадку великих хірургічних втручань особливо важливим є точний моніторинг замісної терапії за допомогою коагуляційніх тестів (визначення кількісної проби активності Фактора VIII). Окремі пацієнти можуть відрізнятися за їх реакцією на застосування Фактора VIII.
Препарат слід з обережністю застосовувати для лікування дітей, молодших 6 років, які піддавалися обмеженому впливу препаратів Фактора VIII, оскільки для цієї вікової групи пацієнтів зібрана недостатня кількість клінічних даних.
Тривале профілактичне лікування
Для тривалого профілактичного лікування тяжкої форми гемофілії А рекомендуються дози 20-40 MO Фактора VIII на кг маси тіла кожні 2-3 дні. У деяких випадках, особливо для пацієнтів молодшого віку, може знадобитися більш часте введення препарату.
Б. Інгібіторна форма гемофілії А
Слід спостерігати за пацієнтами на предмет розвитку інгібіторів до Фактора VIII. Якщо не вдається досягти бажаного рівня активності Фактора VIII у плазмі, або якщо кровотеча не припиняється при введенні відповідної дози, необхідно провести аналіз на визначення наявності інгібіторів до Фактора VIII. Якщо рівень інгібіторів менше, ніж 10 Одиниць Бетезда (ОБ) на 1 мл, додаткове введення Фактора коагуляції крові людини VIII може нейтралізувати інгібітор. У пацієнтів з титром інгібітора вище 10 ОБ або при високій чутливості, вираженій у різкому збільшенні інгібітора на введення Фактора VIII, слід розглянути можливість використання концентрату (активованого) протромбінового комплексу або рекомбінантного активованого Фактора VII.
В. Хвороба Віллебранда з дефіцитом Фактора VIII
ІМУНАТ показаний для замісного лікування пацієнтів із хворобою Віллебранда, які мають знижений рівень Фактора VIII. Замісне лікування із застосуванням препарату ІМУНАТ для контролю крововиливів і запобігання кровотечам, пов'язаним із хірургічною операцією, проводиться відповідно до рекомендацій, наведених для гемофілії А.
Якщо пацієнти мають високий рівень інгібітора фактора Віллебранда, лікування препаратом ІМУНАТ може бути неефективним, тому слід розглянути інші терапевтичні можливості. Лікар має знати, що продовження лікування може викликати надмірне зростання Фактора VIII:C, тому слід розглянути зменшення дози та/або подовження інтервалу між дозами. Після 24-48 годин застосування, щоб уникнути надмірного підвищення Фактора VIII:C, слід зменшити дозу та/або подовжити інтервал між введеннями доз.
Спосіб застосування
ІМУНАТ потрібно вводити внутрішньовенно. Швидкість інфузії повинна бути комфортною для пацієнта і не повинна перевищувати 2 мл на хвилину.
В інтересах пацієнтів рекомендується при кожному введенні препарату ІМУНАТ записувати назву і номер серії препарату.
ІМУНАТ вводиться внутрішньовенно після розчинення ліофілізованого препарату з використанням стерильної води для ін'єкцій, що входить до комплекту. Після розчинення розчин повинен бути прозорим або трохи опаловим і не містити сторонніх частинок. Не придатний до застосування препарат у флаконах з порушеною цілісністю, а також якщо після відновлення розчин є каламутним або містить осад.
Відкриття флаконів, процедуру приготування розчину і введення препарату здійснюють при суворому дотриманні правил асептики. Рекомендується промити ізотонічним сольовим розчином імплантовані пристрої венозного доступу перед інфузією препарату ІМУНАТ і після цього.
ІМУНАТ слід розчиняти лише безпосередньо перед застосуванням. Потім розчин потрібно негайно використати (препарат не містить консервантів). Всі невикористані залишки розчину слід знищити у відповідності з місцевими приписами щодо утилізації.
Приготування розчину
Для розчинення використовувати лише набір для введення, що входить у комплект. Слід дотримуватися правил асептики!
1. Нагріти закупорений флакон з розчинником до кімнатної температури (не більше 37 °С).
2. Видалити захисні ковпачки із флаконів з порошком і розчинником (мал. А) і продезінфікувати гумові пробки обох флаконів.
3. Помістити хвилястий край пристрою для перенесення на флакон з розчинником і притиснути (мал. Б).
4. Видалити захисне покриття з іншого кінця пристрою для перенесення, не торкаючись оголеного кінця.
5. Помістити флакон з розчинником над флаконом з порошком і вільний кінець голки ввести у гумову пробку флакона з порошком (мал. В). Розчинник буде перетікати у флакон з порошком під дією вакууму.
6. Приблизно через хвилину роз'єднати два флакони, видаливши пристрій для перенесення і флакон розчинника з флакона з порошком (мал. Г). Оскільки препарат легко розчиняється, за необхідності злегка похитати флакон. НЕ СТРУШУВАТИ ФЛАКОН З ПРЕПАРАТОМ. НЕ ПЕРЕВЕРТАТИ ФЛАКОН З ПРЕПАРАТОМ ДО ВИЛУЧЕННЯ ЙОГО ВМІСТУ.
7. Препарати для парентерального введення, такі як ІМУНАТ, слід візуально обстежувати на наявність включень і зміну кольору після приготування розчину і перед введенням. Навіть при ретельному дотриманні інструкцій щодо приготування розчину зрідка можуть виявлятися дрібні частки. Вони видаляються за допомогою фільтра, що входить до комплекту. При цьому концентрація фармацевтично активного інгредієнта, зазначена на етикетці, не знижується.
Введення розчину
1. Щоб відібрати приготований розчин слід використовувати фільтруючу голку, що додається. Вставити фільтруючу голку в одноразовий шприц, що додається, і ввести в гумову кришечку флакона з розчиненим концентратом (мал. Ґ).
2. Ненадовго зняти шприц з фільтруючої голки. При надходженні повітря, піна у флаконі з концентратом зникне. Потім відібрати розчин у шприц через фільтруючу голку (мал. Д).
3. Зняти шприц з фільтруючої голки і повільно ввести розчин внутрішньовенно (максимальна швидкість введення - 2 мл/хв) за допомогою системи для інфузій або голки, що додаються.
ПОБІЧНА ДІЯ
Підвищена чутливість або алергічні реакції, до яких можуть відноситися ангіоневротичний набряк, печія і гострий біль у місці введення, озноб, припливи, загальна кропив'янка, головний біль, висип, гіпотонія, летаргія, нудота, неспокій, тахікардія, відчуття стиснення у грудях, дзвін у вухах, блювота і свистяче дихання. У деяких випадках вони можуть прогресувати до тяжкої анафілаксії (у тому числі шоку). Пацієнтам потрібно повідомити про необхідність звернення до лікаря у разі появи цих симптомів.
У рідких випадках спостерігається підвищення температури тіла.
У пацієнтів з гемофілією А можуть з'явитися антитіла (інгібітори) до Фактора VIII, що клінічно проявляється відсутністю гемостатичного ефекту у відповідь на проведену терапію. У таких випадках рекомендується звертатися до спеціалізованих центрів по гемофілії. На даний час немає підтвердження клінічних даних щодо застосування препарату ІМУНАТ для хворих, які раніше не лікувалися, тому такі пацієнти повинні бути ретельно обстежені на наявність інгібіторів відповідними методами (Бетезда тест).
Частота випадків побічних реакцій, які були зареєстровані в результаті клінічних досліджень та протягом постреєстраційного застосування наведена нижче у таблицях. Критерії оцінки частоти розвитку побічної реакції препарату: дуже часті (≥1/10); часті (≥1/100 до