ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ІСЕНТРЕСС
(ISENTRESS)
Склад:
діюча речовина: ралтегравір;
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 400 мг ралтегравіру;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, кальцію гідрофосфат безводний, гідроксипропілметилцелюлоза, полоксамер, натрію стеарилфумарат, магнію стеарат;
оболонка таблетки: Опадрай® ІІ сірий, до складу якого входять: спирт полівініловий частково гідролізований, поліетиленгліколь, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид чорний (Е 172).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Фармакотерапевтична група.
Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії.
Код АТС J05A Х08.
Клінічні характеристики.
Показання.
Лікування дорослих та дітей віком від 6 років з ВІЛ-1 інфекцією у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату.
Спосіб застосування та дози.
Для перорального застосування. Лікування препаратом Ісентресс повинен проводити лікар, який має достатній досвід терапії ВІЛ-інфекції. Ісентресс слід призначати у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.
Жувати, подрібнювати або ділити таблетки на частини не рекомендовано. Ісентресс приймати незалежно від прийому їжі.
Доза Ісентрессу становить 1 таблетку 400 мг 2 рази на добу для лікування наступних вікових груп пацієнтів з ВІЛ-1 інфекцією:
дорослі;· діти віком від 12 років;
· діти віком 6–11 років з масою тіла не менше 25 кг.
Пацієнти літнього віку
Існує обмежена інформація про застосування ралтегравіру пацієнтам літнього віку. Тому в цій популяції Ісентресс слід застосовувати з обережністю.
Порушення функцій нирок
Для пацієнтів з порушеннями функцій нирок немає потреби в коригуванні дози.
Порушення функцій печінки
Для пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функцій печінки немає потреби в коригуванні дози. Безпечність та ефективність ралтегравіру не встановлені у пацієнтів з тяжкими порушеннями функцій печінки. Тому Ісентресс слід з обережністю застосовувати пацієнтам з тяжкими порушеннями функцій печінки.
Побічні реакції.
Резюме профілю безпеки
Профіль безпеки Ісентрессу базувався на об'єднаних даних з безпеки двох клінічних досліджень ІІІ фази з участю дорослих пацієнтів, які лікувалися цим препаратом раніше, та одного клінічного дослідження ІІІ фази з участю дорослих пацієнтів, які раніше не лікувались.
У ході двох рандомізованих клінічних досліджень пацієнтам, які лікувалися цим препаратом раніше, застосовували рекомендовану дозу Ісентрессу 400 мг 2 рази на добу у комбінації з оптимізованою фоновою терапією (ОФТ) у 462 пацієнтів порівняно з 237 пацієнтами, які приймали плацебо у комбінації з ОФТ. Під час подвійного сліпого лікування загальний період спостереження становив 708 пацієнто-років у групі, що отримувала 400 мг Ісентрессу 2 рази на добу і 244 пацієнто-років в групі, що отримувала плацебо.
Пацієнтам, які раніше не лікувалися, у рандомізованому подвійному сліпому активно-контрольованому клінічному дослідженні застосовували дозу 400 мг Ісентрессу два рази на добу у комбінації з фіксованою дозою емтрицитабіну 200 мг (+) 245 мг тенофовіру у 281 пацієнта порівняно з 282 пацієнтами, яким застосовували 600 мг ефавіренцу (EFV) на ніч у комбінації з емтрицитабіном (+) тенофовір. Під час подвійного сліпого лікування загальний період спостереження у групі, що отримувала 400 мг Ісентрессу 2 рази на добу, становив 1104 пацієнто-років, і 1036 пацієнто-років у групі, що отримувала 600 мг ефавіренцу на ніч.
У зведеному аналізі щодо пацієнтів, які лікувалися цим препаратом раніше, показники припинення терапії через побічні реакції становили 3,9 % у пацієнтів, які отримували ІСЕНТРЕСС + ОФТ і 4,6 % у пацієнтів, які отримували плацебо + ОФТ.
У пацієнтів, які не лікувалися цим препаратом раніше, показники припинення терапії через побічні реакції становили 5 % у пацієнтів, які отримували Ісентресс + емтрицитабін (+) тенофовір, та 10 % у пацієнтів, які отримували ефавіренц + емтрицитабін (+) тенофовір.
Побічні реакції, зазначені нижче в таблиці, були визнані дослідниками такими, що причинно-пов'язані з монотерапією Ісентрессом або у комбінації з ОФТ, та наведені за системами органів та частотою їх виникнення: часто – від ≥1/100 до
СЕДАТИВНІ ПРЕПАРАТИ
мідазолам
(ралтегравір 400 мг
двічі на добу)
AUC мідазоламу ↓ 8 %
Cmax мідазоламу ↓ 3 %
Для прийому препарату Ісентресс або мідазоламу не потрібно коригування дози.
Ці результати вказують на те, що ралтегравір не є ні стимулятором, ні інгібітором CYP3A4, та не передбачається, що ралтегравір впливатиме на фармакокінетику лікарських засобів, що є субстратами CYP3A4.
ПРОТИВИРАЗКОВІ ПРЕПАРАТИ
омепразол
(ралтегравір 400 мг
двічі на добу)
AUC ралтегравіру ↑ 37 %
C12год ралтегравіру ↑ 24 %
Cmax ралтегравіру ↑ 51 %
(підвищує розчинність)
Для прийому препарату Ісентресс не потрібно коригування дози.
фамотидин
(ралтегравір 400 мг
двічі на добу)
AUC ралтегравіру ↑ 44 %
C12год ралтегравіру ↑ 6 %
Cmax ралтегравіру ↑ 60 %
(підвищує розчинність)
Для прийому препарату Ісентресс не потрібно коригування дози.
ГОРМОНАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ
етинілу естрадіол
норелгестромін
(ралтегравір 400 мг
двічі на добу)
AUC етинілу естрадіолу ↓ 2 %
Cmax етинілу естрадіолу ↑ 6 %
AUC норелгестроміну ↑ 14 %
Cmax норелгестроміну ↑ 29 %
Для прийому препарату Ісентресс або гормональних контрацептивів (на основі естрогену та/або прогестерону) не потрібно коригування дози.
ОПІОЇДНІ АНАЛЬГЕТИКИ
метадон
(ралтегравір 400 мг
двічі на добу)
AUC метадону ↔
Cmax метадону ↔
Для прийому препарату Ісентресс або метадону не потрібно коригування дози.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії
Ралтегравір – це інгібітор переносу ланцюжка інтегразою, який є активним проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1). Ралтегравір інгібує каталітичну активність інтегрази – ВІЛ-кодованого ферменту, необхідного для реплікації вірусу. Інгібування інтегрази попереджає ковалентне введення або інтеграцію геному ВІЛ у геном клітини хазяїна на ранніх стадіях розвитку інфекції. ВІЛ геноми, які не можуть інтегрувати, не здатні продукувати нові вірусні частинки, внаслідок чого відбувається пригнічення процесу інтеграції та попередження подальшого поширення вірусної інфекції в організмі.
Противірусна активність in vitro
Ралтегравір у концентраціях 31±20 нмоль на 95 % (ПК95) пригнічує реплікацію ВІЛ-1 (порівняно з нелікованою вірус-інфікованою культурою клітин) у клітинних культурах людських Т-лімфоцитів, що були інфіковані адаптованим до культур клітин варіантом H9ІІІВ ВІЛ-1. Крім того, ралтегравір пригнічував реплікацію вірусу у культурах людських мітоген-активованих мононуклеарів периферичної крові, інфікованих різними первинними клінічними штамами ВІЛ-1, включаючи штами 5-не-B підтипів та резистентні до інгібіторів зворотної транскриптази та інгібіторів протеази. В аналізі разового циклу інфікування ралтегравір інгібував 23 штами ВІЛ підгрупи 5-не-В та 5 циркулюючих рекомбінантних форм зі значеннями ПК50 від 5 до 12 нмоль.
Резистентність
Більшість вірусів, виділених у пацієнтів, які не відповіли на лікування ралтегравіром, мали високий рівень резистентності до ралтегравіру, яка стала результатом двох або більше мутацій. Більшість мали характерні мутації в амінокислоті 155 (N155 змінювалась на H), амінокислоті 148 (Q148 змінювалася на H, K або R), або 143 (Y143 змінювалась на C, H або R), або одночасно з однією або більше додатковими мутаціями інтегрази (наприклад, L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Характерні мутації знижують чутливість вірусу до ралтегравіру та додатково до інших мутацій, призводять до подальшого зниження чутливості до ралтегравіру. Факторами, які зменшують імовірність розвитку резистентності, є нижче первинне вірусне навантаження та застосування інших активних антиретровірусних препаратів. Попередні дані вказують на те, що існує можливість появи принаймні деякого ступеня перехресної резистентності між ралтегравіром та іншими інгібіторами інтегрази.
Клінічний досвід
Свідчення ефективності препарату Ісентресс базуються на аналізі даних за 96 тижнів двох безперервних рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень (BENCHMRK 1 і BENCHMRK 2, протоколи 018 і 019) з участю ВІЛ-1 інфікованих дорослих пацієнтів, які отримували раніше антиретровірусну терапію, і на аналізі даних за 240 тижнів безперервного рандомізованого подвійного сліпого з активним контролем дослідження (STARTMRK, протокол 021) з участю ВІЛ-1 інфікованих дорослих пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусну терапію.
Ефективність
Дорослі пацієнти з досвідом лікування
BENCHMRK 1 та BENCHMRK 2 (безперервні багатоцентрові рандомізовані подвійні сліпі плацебо-контрольовані дослідження) – це дослідження, в яких оцінюється безпека та антиретровірусна активність препарату Ісентресс 400 мг 2 рази на добу у комбінації з оптимізованою фоновою терапією (ОФТ) порівняно з плацебо плюс ОФТ, серед ВІЛ-інфікованих пацієнтів віком від 16 років, з документально зафіксованою резистентністю принаймні до одного препарату в кожному з трьох класів антиретровірусної терапії (нуклеозидні інгібітори зворотної трансферази, ненуклеозидні інгібітори зворотної трансферази, інгібітори протеази). Перед рандомізацією ОФТ вибиралася дослідником на підставі анамнезу попереднього лікування пацієнта, а також аналізу первинної генотипічної та фенотипічної вірусної резистентності.
Демографічні характеристики (стать, вік та раса) та початкові характеристики були порівняльними між групами прийому препарату Ісентресс 400 мг двічі на добу та плацебо. Пацієнти мали попередню експозицію у середньому до 12 антиретровірусних препаратів у середньому протягом 10 років. Для ОФТ були застосовані у середньому 4 антиретровірусні терапії.
Результати аналізів на 48-му тижні та 96-му тижні
Довготривалі результати (48-го та 96-го тижнів) для пацієнтів, які лікувалися рекомендованою дозою препарату Ісентресс 400 мг 2 рази на добу в об'єднаних дослідженнях BENCHMRK 1 і 2, наведені у таблиці 3.
Таблиця 3
Результати ефективності на 48-му та 96-му тижні
BENCHMRK 1 і 2, об’єднані
48-й тиждень
96-й тиждень
Параметр
Ісентресс 400 мг двічі на добу + ОФТ
(N = 462)
Плацебо + OФT
(N = 237)
Ісентресс 400 мг двічі на добу + ОФТ
(N = 462)
Плацебо +
OФT
(N = 237)
Відсоток РНК ВІЛ копій/мл
(95 % інтервал довіри)
Усі пацієнти†
72 (68, 76)
37 (31, 44)
62 (57, 66)
28 (23, 34)
Початкові характеристики‡
РНК ВІЛ > 100000 копій/мл
62 (53, 69)
17 (9, 27)
53 (45, 61)
15 (8, 25)
≤ 100000 копій/мл
82 (77, 86)
49 (41, 58)
74 (69, 79)
39 (31, 47)
Кількість клітин CD4 ≤ 50 клітин/мм3
61 (53, 69)
21 (13, 32)
51 (42, 60)
14 (7, 24)
> 50 і ≤ 200 клітин/мм3
80 (73, 85)
44 (33, 55)
70 (62, 77)
36 (25, 48)
> 200 клітин/мм3
83 (76, 89)
51 (39, 63)
78 (70, 85)
42 (30, 55)
Індекс чутливості (GSS) §
0
52 (42, 61)
8 (3, 17)
46 (36, 56)
5 (1, 13)
1
81 (75, 87)
40 (30, 51)
76 (69, 83)
31 (22, 42)
2 та вище
84 (77, 89)
65 (52, 76)
71 (63, 78)
56 (43, 69)
Відсоток РНК ВІЛ 50 копій/мл
(95 % інтервал довіри)
Усі пацієнти†
62 (57, 67)
33 (27, 39)
57 (52, 62)
26 (21, 32)
Початкові характеристики‡
РНК ВІЛ > 100000 копій/мл
48 (40, 56)
16 (8, 26)
47 (39, 55)
13 (7, 23)
≤ 100000 копій/мл
73 (68, 78)
43 (35, 52)
70 (64, 75)
36 (28, 45)
Кількість клітин CD4 ≤ 50 клітин/мм3
50 (41, 58)
20 (12, 31)
50 (41, 58)
13 (6, 22)
> 50 і ≤ 200 клітин/мм3
67 (59, 74)
39 (28, 50)
65 (57, 72)
32 (22, 44)
> 200 клітин/мм3
76 (68, 83)
44 (32, 56)
71 (62, 78)
41 (29, 53)
Індекс чутливості (GSS) §
0
45 (35, 54)
3 (0, 11)
41 (32, 51)
5 (1, 13)
1
67 (59, 74)
37 (27, 48)
72 (64, 79)
28 (19, 39)
2 та вище
75 (68, 82)
59 (46, 71)
65 (56, 72)
53 (40, 66)
Середня зміна клітин CD4 (95 % інтервал довіри),
клітин/мм3
Усі пацієнти†
109 (98, 121)
45 (32, 57)
123 (110, 137)
49 (35, 63)
Початкові характеристики‡
РНК ВІЛ > 100000 копій/мл
126 (107, 144)
36 (17, 55)
140 (115, 165)
40 (16, 65)
≤ 100000 копій/мл
100 (86, 115)
49 (33, 65)
114 (98, 131)
53 (36, 70)
Кількість клітин CD4 ≤ 50 клітин/мм3
121 (100, 142)
33 (18, 48)
130 (104, 156)
42 (17, 67)
> 50 і ≤ 200 клітин/мм3
104 (88, 119)
47 (28, 66)
123 (103, 144)
56 (34, 79)
> 200 клітин/мм3
104 (80, 129)
54 ( 24, 84)
117 (90, 143)
48 (23, 73)
Індекс чутливості (GSS) §
0
81 (55, 106)
11 (4, 26)
97 (70, 124)
15 (-0, 31)
1
113 (96, 130)
44 (24, 63)
132 (111, 154)
45 (24, 66)
2 та вище
125 (105, 144)
76 (48, 103)
134 (108, 159)
90 (57, 123)
† Обробка відсутніх значень: пацієнти, які не зробили потрібних вимірювань у належні терміни, вважаються такими, що не відповіли на лікування. Фіксуються відсоток пацієнтів з реакцією у відповідь та відповідний 95 % інтервал довіри.
‡ Для аналізу за прогностичними факторами вірусологічні невдачі перенесли вперед для відсотка
§ Генотипічний індекс чутливості (GSS) визначали як загальний пероральний АРТ в ОФТ, до яких вірусні штами пацієнтів демонстрували генотипічну чутливість, на підставі аналізу генотипічної резистентності. Енфувіртид, застосовуваний в ОФТ у пацієнтів, які не лікувалися енфувіртидом раніше, вважався одним активним препаратом ОФТ в GSS. Так само дарунавір, застосовуваний в ОФТ пацієнтам, які не лікувалися дарунавіром раніше, вважали одним активним препаратом в ОФТ.
Ралтегравір досягнув вірусологічних відповідей (застосовуючи метод «відсутність даних = неефективність терапії») РНК ВІЛ
Перехід до прийому ралтегравіру
Дослідження SWITCHMRK 1 і 2 (протоколи 032 і 033) оцінювали ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували супресивну терапію (контроль РНК ВІЛ 3 місяців) 200 мг лопінавіру (+) 50 мг ритонавіру, 2 таблетки 2 рази на добу, плюс не менше 2 нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, і були рандомізовані 1:1 в групу продовження терапії лопінавіром (+) 2 таблетки ритонавіру 2 рази на добу (n=174 і n=178, відповідно) або в групу заміни лопінавіру (+) ритонавір 400 мг ралтегравіру 2 рази на добу (n=174 і n=176 відповідно). Пацієнтів з вірусологічною неефективністю в анамнезі не виключали і кількість попередніх антиретровірусних терапій не обмежувалася.
Ці дослідження були припинені після першого аналізу ефективності на 24-му тижні, тому що не змогли продемонструвати відсутність переваги застосування ралтегравіру відносно застосування лопінавіру (+) ритонавір. В обох дослідженнях на 24-му тижні супресія РНК ВІЛ до значень менше 50 копій/мл спостерігалася у 84,4 % пацієнтів у групі ралтегравіру порівняно з 90,6 % пацієнтів у групі лопінавіру (+) ритонавір, (відсутність даних = неефективність терапії). В розділі «Особливості застосування» вказано про необхідність введення ралтегравіру з двома іншими активними препаратами.
Пацієнти, які не лікувалися раніше
STARTMRK (безперервне багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе з активним контролем дослідження) – це дослідження, в якому оцінювалася безпека та антиретровірусна активність 400 мг препарату Ісентресс 2 рази на добу порівняно з ефавірензом 600 мг перед сном + емтрицитабін (+) тенофовір у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які не лікувалися раніше, з концентрацією РНК ВІЛ >5000 копій/мл. Рандомізація проводилася за рівнем концентрації РНК ВІЛ при обстеженні (≤50000 копій/мл; та >50000 копій/мл) і за статусом гепатиту В або С (позитивний або негативний результат).
Демографічні характеристики (стать, вік та раса) та початкові характеристики були порівняльними між групами прийому препарату Ісентресс 400 мг двічі на добу та ефавірензу 60 мг на ніч.
Результати аналізів на 48-му тижні та 240-му тижні
Відносно первинної кінцевої точки ефективності відсоток (%) пацієнтів, які досягли РНК ВІЛ
Таблиця 4
Результати ефективності у тижні 48-му та 240-му
Дослідження STARTMRK
48 тижнів
240 тижнів
Параметр
Ісентресс 400 мг двічі на добу + ОФТ
(N = 281)
Ефавіренз 600 мг на ніч
(N = 282)
Ісентресс
400 мг двічі на добу +
(N = 281)
Ефавіренз 600 мг на ніч
(N = 282)
Відсоток РНК ВІЛ 50 копій/мл
(95 % інтервал довіри)
Усі пацієнти†
86 (81, 90)
82 (77, 86)
71 (65, 76)
61 (55, 67)
Початкові характеристики‡
РНК ВІЛ > 100000 копій/мл
91 (85, 95)
89 (83, 94)
70 (62, 77)
65 (56, 72)
≤ 100000 копій/мл
93 (86, 97)
89 (82, 94)
72 (64, 80)
58 (49, 66)
Кількість клітин CD4 ≤ 50 клітин/мм3
84 (64, 95)
86 (67, 96)
58 (37, 77)
77 (58, 90)
> 50 і ≤ 200 клітин/мм3
89 (81, 95)
86 (77, 92)
67 (57, 76)
60 (50, 69)
> 200 клітин/мм3
94 (89, 98)
92 (87, 96)
76 (68, 82)
60 (51, 68)
Клада В субтип вірусу
90 (85, 94)
89 (83, 93)
71 (65, 77)
59 (52, 65)
Не клада В
96 (87, 100)
91 (78, 97)
68 (54, 79)
70 (54, 82)
Середня зміна клітин CD4 (95 % інтервал довіри),
клітин/мм3
Усі пацієнти†
189 (174, 204)
163 (148, 178)
374 (345, 403)
312 (284, 339)
Початкові характеристики‡
РНК ВІЛ > 100000 копій/мл
196 ( 174, 219)
192 (169, 214)
392 (350, 435)
329 (293, 364)
≤ 100000 копій/мл
180 (160, 200)
134 (115, 153)
350 (312, 388)
294 (251, 337)
Кількість клітин CD4 ≤ 50 клітин/мм3
170 (122, 218)
152 (123, 180)
304 (209, 399)
314 (242, 386)
> 50 і ≤ 200 клітин/мм3
193 (169, 217)
175 (151, 198)
413 (360, 465)
306 (264, 348)
> 200 клітин/мм3
190 (168, 212)
157 (134, 181)
358 (321, 395)
316 (272, 359)
Клада В субтип вірусу
187 (170, 204)
164 (147, 181)
380 (346, 414)
303 (272, 333)
Не клада В
189 (153, 225)
156 (121, 190)
332 (275, 388)
329 (260, 398)
† Обробка відсутніх значень: пацієнти, які не зробили потрібних вимірювань у належні терміни, вважаються такими, що не відповіли на лікування. Фіксуються відсоток пацієнтів з реакцією у відповідь та відповідний 95 % інтервал довіри.
‡ Для аналізу за прогностичними факторами вірусологічні невдачі перенесли вперед для відсотка
Примітки: Аналіз оснований на всіх доступних даних.
Ісентресс та ефавіренз вводили з емтрицитабіном (+) тенофовір.
Пацієнти дитячого віку
IMPAACT P1066 – це відкрите багатоцентрове дослідження фази І/ІІ, в якому оцінювалися фармакокінетичний профіль, безпека, переносимість та ефективність ралтегравіру у ВІЛ-інфікованих дітей. У цьому дослідженні брали участь 126 дітей та підлітків віком від 2 до 18 років, які лікувалися раніше. Пацієнти були стратифіковані за віком, спочатку підлітки, а потім послідовно діти молодшого віку. Пацієнти отримували таблетки 400 мг (вік від 6 до 18 років) або жувальні таблетки (вік від 2 до 11 років). Ралтегравір отримували разом з оптимізованою фоновою терапією.
Перша стадія визначення дози включала інтенсивну фармакокінетичну оцінку. Вибір дози базувався на досягненні однакового вмісту ралтегравіру у плазмі крові та мінімальної концентрації, яка спостерігалася у дорослих, а також на прийнятній короткочасній безпеці. Після вибору дози були залучені додаткові пацієнти для оцінки довгострокової безпеки, переносимості та ефективності. З 126 пацієнтів 96 отримували рекомендовану дозу препарату Ісентресс.
Таблиця 5
Початкові характеристики та результати ефективності у тижні 24-му та 48-му
у дослідженні IMPAACT P1066
Параметр
Популяція остаточної дози
N=96
Демографічні характеристики
Вік (роки), медіанне значення (діапазон)
13 (2-18)
Чоловіча стать
49 %
Раса
Білошкірі
34 %
Чорношкірі
59 %
Початкові характеристики
РНК ВІЛ-1 у плазмі крові (log10 копій/мл), медіанне значення (діапазон)
4,3 (2,7-6)
Кількість клітин CD4 (клітин/мм3), медіанне значення (діапазон)
481 (0-2361)
Відсоток CD4, медіанне значення (діапазон)
23,3 % (0-44)
РНК ВІЛ-1 >100000 копій/мл
8 %
ВІЛ Центра контролю захворюваності категорії В або С
59 %
Попереднє застосування антиретровірусної терапії за класом
Ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази
78 %
Інгібітор протеази
83 %
Реакція у відповідь
Тиждень 24-й
Тиждень 48-й
Досягнення зменшення концентрації РНК ВІЛ відносно початкового рівня ≥1 log10 або
72 %
79 %
Досягнення РНК ВІЛ
54 %
57 %
Середнє збільшення кількості клітин CD4 (%) з початку
119 клітин/мм3
(3,8 %)
156 клітин/мм3
(4,6 %)
Європейська агенція з контролю якості лікарських засобів відклала зобов’язання подавати на розгляд результати досліджень препарату Ісентресс в одній або більше підгрупах дитячої популяції при інфекції вірусом імунодефіциту людини.
Фармакокінетика.
Абсорбція
Як було продемонстровано з участю здорових добровольців, ралтегравір швидко всмоктувався з досягненням максимальної концентрації tmax приблизно через 3 години після прийому натще. Площа під кривою «концентрація – час» (AUC) та значення Сmax збільшуються пропорційно до дози у діапазоні доз від 100 до 1600 мг. Показник С12г збільшується пропорційно до дози у діапазоні доз від 100 до 800 мг та збільшується дещо менше, ніж пропорційно до дози, при діапазоні доз від 100 до 1600 мг. У пацієнтів не була встановлена пропорціональність доз.
При режимі застосування препарату 2 рази на добу фармакокінетичний стабільний стан досягається швидко, протягом приблизно 2 діб після початку лікування. Значення AUC та Сmax свідчать про відсутність або мінімальне накопичення препарату, а значення С12г – про незначне накопичення препарату. Абсолютна біодоступність ралтегравіру не встановлена.
Ісентресс можна приймати незалежно від прийому їжі. У базових клінічних дослідженнях безпеки та ефективності, що проводилися з участю ВІЛ-інфікованих пацієнтів, ралтегравір приймали незалежно від прийому їжі. Прийом багатократних доз ралтегравіру після їжі з середнім вмістом жиру не мав клінічно значущого впливу на AUC ралтегравіру, збільшення відносно прийому натще становило 13 %. C12г ралтегравіру була вище на 66 %, і Cmax вище на 5 % після вживання їжі з середнім вмістом жиру у порівнянні з прийомом натще. Прийом ралтегравіру після вживання їжі з високим вмістом жиру підвищував AUC та Cmax приблизно у 2, а C12 г – у 4,1 раз. Прийом ралтегравіру після вживання їжі з низьким вмістом жиру зменшував AUC і Cmax на 46 % та 52 %, відповідно; значних змін C12г не спостерігалося. Їжа підвищує варіабельність за фармакокінетичними параметрами відносно застосування натще.
Загалом значна варіабельність спостерігалась у фармакокінетиці ралтегравіру. Для C12г, що спостерігалась у дослідженнях BENCHMRK 1 та 2, коефіцієнт варіації (CV) для міжособистої варіабельності = 212 %, а CV для внутрішньоособистої варіабельності = 122 %. Джерела варіабельності можуть включати різницю за супутнім прийомом їжі та прийомом супутніх лікарських засобів.
Розподіл
Приблизно 83 % ралтегравіру зв'язуються з білками плазми крові у діапазоні концентрацій від 2 до 10 мкмоль.
Ралтегравір легко проникав через плацентарний бар'єр у щурів, але не проникав у мозок у будь-якому помітному ступені.
У двох дослідженнях ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів, які отримували 400 мг ралтегравіру 2 рази на добу, препарат швидко виявлявся у спинномозковій рідині. У першому дослідженні (n=18) середня концентрація у спинномозковій рідині становила 5,8 % (діапазон від 1 % до 53,5 %) відповідної концентрації у плазмі крові. У другому дослідженні (n=16) середня концентрація у спинномозковій рідині становила 3 % (діапазон від 1 % до 61 %) відповідної концентрації у плазмі крові. Ці медіанні співвідношення були у 3 – 6 разів менше вільної фракції ралтегравіру у плазмі крові.
Біотрансформація і виведення
Уявний кінцевий період напіввиведення ралтегравіру становить близько 9 годин, з коротшою альфа-фазою напіввиведення (приблизно 1 година), що становить більшу частину AUC. Після прийому внутрішньо радіоактивно-міченого ралтегравіру приблизно 51 % і 32 % від загальної дози виділяється з калом та сечею відповідно. З калом виводився тільки ралтегравір, більша кількість якого, імовірно, отримується внаслідок гідролізу ралтегравір-глюкуроніду, який секретується у жовч, що спостерігалося у доклінічних дослідженнях. Два компоненти, ралтегравір та ралтегравір-глюкуронід, виділяються з сечею у кількості 9 % та 23 % від дози відповідно. Основною циркулюючою речовиною був ралтегравір, що становить близько 70 % від загальної радіоактивності; решта радіоактивно-міченого препарату у плазмі крові - ралтегравір-глюкуронід. Дослідження, у яких використовували ізоформ-селективні хімічні інгібітори та сДНК-виражені УДФ-глюкуронозилтрансферази (УДФ-ГТ), показали, що УДФ-ГТ1А1 є основним ферментом, який відповідає за утворення ралтегравір-глюкуроніду. Таким чином ці дані вказують на те, що основним механізмом кліренсу ралтегравіру у людини є УДФ-ГТ1А1-опосередкована глюкуронізація.
Поліморфізм УДФ-ГТ1A1
При порівнянні даних 30 дорослих осіб із генотипом *28/*28 та 27 дорослих осіб із немутантним типом генотипу середній геометричний показник (90 % ДІ) AUC становив 1,41 (0,96, 2,09), а середній геометричний показник AUC0-12г. становив 1,91 (1,43, 2,55). Не вважається за потрібне коригування дози для пацієнтів зі зниженою активністю УДФ-ГТ1A1 через генетичний поліморфізм.
Особливі популяції
Діти
На підставі порівняльного дослідження лікарських форм у здорових дорослих добровольців жувальна таблетка має більш високу пероральну біодоступність, ніж таблетка 400 мг. В цьому дослідженні прийом жувальної таблетки з їжею з високим вмістом жиру призводив в середньому до зменшення AUC на 6%, зменшення Cmax на 62% і збільшення C12г на 188% порівняно із застосуванням в стані натще. Прийом жувальної таблетки з їжею з високим вмістом жиру не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику ралтегравіру, тому жувальну таблетку можна приймати незалежно від прийому їжі.
У таблиці 6 наведені фармакокінетичні параметри для таблетки 400 мг (у дітей віком від 6 до 18 років) і жувальної таблетки (у дітей віком від 2 до 11 років).
Таблиця 6
Фармакокінетичні параметри ралтегравіру з дослідження IMPAACT P1066
Вік
Лікарська форма
Доза
N†
Середнє геометричне (коефіцієнт варіації, %)
AUC 0-12г (кмоль*год)
Середнє геометричне (коефіцієнт варіації, %)
C12г (нмоль)
12-18 років
Таблетка 400 мг
400 мг 2 рази на добу,
незалежно від маси тіла‡
11
15,7 (98 %)
333 (78 %)
6-11 років
Таблетка 400 мг
400 мг 2 рази на добу, для пацієнтів масою тіла ≥25 кг
11
15,8 (120 %)
246 (221 %)
6-11 років
Жувальна таблетка
Залежно від маси тіла
10
22,6 (34 %)
130 (88 %)
2-5 років
Жувальна таблетка
Залежно від маси тіла
12
18,0 (59 %)
71 (55 %)
†Кількість пацієнтів з інтенсивними фармакокінетичними результатами при кінцевій рекомендованій дозі.
‡Пацієнти в цій віковій групі отримували дозу приблизно 8 мг/кг під час інтенсивних фармакокінетичних результатів, що відповідало цілям фармакокінетики і безпеки. На підставі даних індивідуальних профілів і отримання середньої дози 390 мг доза 400 мг 2 рази на добу була вибрана у якості рекомендованої для цієї вікової групи.
Фармакокінетика ралтегравіру у дітей віком до 2 років не встановлювалася.
Особи літнього віку
Клінічно значущого впливу віку на фармакокінетику ралтегравіру не спостерігалося упродовж усього вікового діапазону, що досліджувався (від 19 до 71 років, з кількома (8) особами віком від 65 років).
Стать, раса та індекс маси тіла (ІМТ)
У дорослих клінічно значущого впливу статі, раси або ІМТ на фармакокінетику ралтегравіру не спостерігалося.
Порушення функцій нирок
На нирковий кліренс припадає незначна частка в елімінації незміненого ралтегравіру з організму. У дорослих клінічно значущих відхилень фармакокінетичних параметрів у пацієнтів з тяжкими порушеннями функцій нирок порівняно зі здоровими особами не спостерігалося. Оскільки ефективність діалізу ралтегравіру невідома, приймати препарат перед сеансом діалізу не рекомендується.
Порушення функцій печінки
Ралтегравір виводиться головним чином шляхом глюкуронізації у печінці. У дорослих клінічно значущих відхилень фармакокінетичних параметрів у пацієнтів з помірно вираженими порушеннями функцій печінки порівняно зі здоровими пацієнтами не виявили. Вплив тяжких порушень функцій печінки на фармакокінетичні параметри ралтегравіру не вивчався.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості:
сірого кольору, овальні, двоопуклі таблетки з гравіруванням «227» та Merck логотипом з одного боку, та гладенькі – з іншого.
Термін придатності. 2 роки.
Не застосовувати після завершення терміну придатності, зазначеного на упаковці.
Умови зберігання.
Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С.
Зберігати в недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 60 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у флаконі з поліетилену високої щільності, запаяному захисною мембраною та закритому пластмасовою кришкою з пристроєм проти відкриття флакона дітьми. 1 флакон у картонній коробці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
Виробник нерозфасованої продукції:
МСД Інтернешнл ГмбХ (філія Сінгапур), Сінгапур/MSD International GmbH (Singapore Branch), Singapore.
Первинне та вторинне пакування, дозвіл на випуск серії:
Мерк Шарп і Доум Б.В., Нідерланди/Merсk Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.
Місцезнаходження.
Виробник нерозфасованої продукції:
21 Туас Саус Авеню 6, 637766, Сінгапур/21 Tuas South Avenue 6, 637766 Singapore.
Первинне та вторинне пакування, дозвіл на випуск серії:
Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нідерланди/Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.