ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ЛІНЕЗІД
(LINEZID)
Склад:
діюча речовина: linezolid;
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить лінезоліду 600 мг;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, повідон, тальк, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію крохмальгліколят (тип А), гіпромелоза Е-15, титану діоксид Е 171, поліетиленгліколь-6000, пропіленгліколь.
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Протимікробні засоби для системного застосування.
Код АТС J01X Х08.
Клінічні характеристики.
Показання. Інфекції, спричинені чутливими до препарату анаеробними і аеробними грампозитивними мікроорганізмами, включаючи інфекції, що супроводжуються бактеріємією, такі як:
- нозокоміальна пневмонія;
- негоспітальна пневмонія;
- інфекції шкіри і м’яких тканин;
- інфекції, спричинені ентерококами, включаючи резистентні до ванкоміцину штами Enterococcus faecium та faecalis.
Протипоказання. Відома гіперчутливість до лінезоліду або будь-якого іншого компонента препарату.
Препарат не призначають пацієнтам, які приймають або приймали на протязі попередніх 14 діб препарати, що пригнічують моноаміноксидазу А та В (наприклад, фенелзин, ізокарбоксазид, селегілін, моклобемід).
Лінезолід протипоказаний пацієнтам із наведеними нижче клінічними станами або супутнім прийомом вказаних нижче препаратів (за винятком випадків, коли є можливість ретельного спостереження та моніторингу артеріального тиску), а саме:
- неконтрольована артеріальна гіпертензія, тиреотоксикоз, феохромоцитома, карциноїд, біполярна депресія, шизоафективний розлад, гострі епізоди запаморочення.
- інгібітори зворотного захоплення серотоніну, трициклічні антидепресанти, агоністи 5-НТ1 рецепторів серотоніну (триптани), прямі та непрямі симпатоміметики ( включаючи адренергічні бронходилятатори, псевдоефедрин, фенілпропаноламін), вазопресори (епінефрин, норепінефрин), допамінергічні сполуки (допамін, добутамін), петідин або буспірон.
Спосіб застосування та дози. Лінезолід не проявляє клінічної активності щодо грамнегативних збудників. Якщо збудники інфекції включають грамнегативні мікроорганізми, клінічно показано призначення комбінованої терапії із застосуванням препаратів активних відносно грамнегативних бактерій.
Лінезід призначають 2 рази на добу внутрішньо.
Максимальна доза для дорослих та дітей не повинна перевищувати дозування 600 мг 2 рази на добу.
Тривалість лікування залежить від збудника, локалізації та тяжкості інфекції, а також від клінічного ефекту.
Дози, рекомендовані для дорослих та підлітків (віком від 12 років):
Показання
Доза і спосіб введення
Рекомендована тривалість лікування (кількість діб)
Нозокоміальна пневмонія (включаючи форми, що супроводжуються бактеріємією)
600 мг перорально кожні 12 годин*
10-14
Негоспітальна пневмонія (включаючи форми, що супроводжуються бактеріємією)
Інфекції шкіри та м’яких тканин (включаючи форми, що супроводжуються бактеріємією)
Ентерококові інфекції (включаючи ванкоміцин-резистентні штами та форми, що супроводжуються бактеріємією)
600 мг перорально кожні 12 годин
14-28
Дози, рекомендовані для дітей (від 5 до 11 років включно)
Показання
Доза і спосіб введення
Рекомендована тривалість лікування (кількість діб)
Нозокоміальна пневмонія (включаючи форми, що супроводжуються бактеріємією)
10 мг/кг перорально кожні 8 годин
10-14
Негоспітальна пневмонія (включаючи форми, що супроводжуються бактеріємією)
Інфекції шкіри та м'яких тканин (включаючи форми, що супроводжуються бактеріємією)
Ентерококові інфекції (включаючи ванкоміцин-резистентні штами та форми, що супроводжуються бактеріємією)
10 мг/кг перорально кожні 8 годин
14-28
Пацієнтів, які розпочали лікування з парентеральної форми препарату, можна перевести на пероральну форму препарату, оскільки біодоступність лінезоліду при застосуванні внутрішньо складає майже 100 %.
Застосування пацієнтам літнього віку: немає потреби в корекції дози.
Застосування пацієнтам з нирковою недостатністю: немає потреби в корекції дози.
Пацієнти з тяжкою нирковою недостатністю (зокрема, з кліренсом креатиніну
Приблизно 30 % від застосованої дози лінезоліду виводиться протягом 3-годинного сеансу гемодіалізу, тому таким пацієнтам препарат призначають після діалізу. Основні метаболіти лінезоліду в певній кількості видаляються з організму при проведенні гемодіалізу, проте концентрації цих метаболітів все ж лишаються значно вищими після процедури діалізу, ніж ті, що спостерігаються у пацієнтів з нормальною функцією нирок або з незначно чи помірно вираженою нирковою недостатністю.
Таким чином, лінезолід слід застосовувати з особливою обережністю пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю, які перебувають на гемодіалізі, та лише у тому разі, коли очікувана перевага від терапії переважатиме потенційний ризик.
До цього часу немає клінічного досвіду застосування лінезоліду пацієнтами, які перебувають на постійному амбулаторному перитонеальному діалізі чи альтернативному лікуванні з приводу ниркової недостатності (іншому, ніж гемодіаліз).
Застосування пацієнтам із печінковою недостатністю: корекція дози не потрібна. Проте клінічні дані з цього питання обмежені, тому рекомендується застосовувати лінезолід у цих пацієнтів лише тоді, коли очікувана перевага від лікування переважатиме потенційний ризик.
Побічні реакції.
Найбільш частими побічними реакціями, про які повідомлялося, що призводили до відміни препарату були головний біль, діарея, нудота та блювання.
Побічні реакції, що спостерігалися з частотою ≥0,1%
(Часті >1/100 та 1% та 1/1000 та 0,1% та 28 днів.
З боку крові та лімфатичної системи: анемія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, панцитопенія та мієлосупрессія. Серед повідомлених випадків про анемію, більше пацієнтів потребувало гемотрансфузії при лікуванні лінезолідом довше рекомендованого періоду 28 днів.
З боку імунної системи: анафілаксія.
Порушення трофіки та метаболізму: лактат-ацидоз.
З боку нервової системи: периферична нейропатія, судоми, серотоніновий синдром.
Серед пацієнтів, що лікувалися лінезолідом повідомлялося про випадки судом. В більшості випадків у пацієнта в анамнезі були судоми або фактори ризику виникнення судом.
Повідомлялося про випадки серотонінового синдрому.
З боку очей: нейропатія зорового нерва, що інколи прогресувала до втрати зору (випадки переважно спостерігались у пацієнтів, які отримували препарат довше максимального рекомендованого терміну його застосування, який становить 28 днів.)
З боку шкіри та підшкірної клітковини: ангіоневротичний набряк, бульозні ураження шкіри, такі як синдром Стівенса – Джонсона.
Передозування. У випадках передозування показана симптоматична терапія та підтримання адекватного рівня клубочкової фільтрації. При проведенні через 3 години після прийому препарату гемодіалізу (протягом 3 годин) з організму виводиться приблизно 30 % прийнятої дози лінезоліду. Відомості про виведення Лінезіду за допомогою перитонеального діалізу чи гемоперфузії відсутні.
Застосування в період вагітності або годування груддю.
Вагітність
У період вагітності застосування лінезоліду протипоказано, оскільки безпека застосування препарату у період вагітності не встановлена. Призначати лінезолід вагітним можна лише у випадку, коли очікувана перевага від лікування для матері вища за потенційний ризик для плода.
Годування груддю
Затосування Лінезіду протипоказано у жінок у період годування груддю, оскільки відомості про можливість застосування у період лактації відсутні. У разі необхідності застосування препарату жінкам, що вигодовують груддю, протягом лікування препаратом грудне вигодовування слід відмінити.
Лінезолід може потрапляти у грудне молоко.
Діти. Препарат призначають дітям віком від 5 років.
Особливості застосування.
У випадку розвитку гіперчутливості та алергічних реакцій слід негайно звернутись до лікаря. Дуже рідко анафілактичні реакції можуть прогресувати до анафілактичного шоку, що загрожує життю, навіть після першого застосування препарату. У цих випадках застосування лінезоліду слід припинити і провести необхідні лікувальні заходи (в тому числі протишокові).
Лінезолід є оборотним, неселективним інгібітором моноаміноксидази (МАО); проте в дозах, що застосовуються для антибактеріальної терапії, препарат не проявляє антидепресивного ефекту. Дані щодо взаємодії та безпеки препарату за умови призначення пацієнтам з супутніми захворюваннями або таким, що приймають супутні препарати, які можуть поставити їх під ризик пригнічення МАО, обмежені. Тому за описаних обставин, застосовувати лінезолід не рекомендовано, окрім випадків, коли є можливість ретельного спостереження та моніторингу пацієнта.
Пацієнти повинні бути попереджені про необхідність утримуватися від прийому їжі, багатої на тирамін.
Повідомлялося про оборотну мієлосупресію у деяких пацієнтів, які отримували лінезолід, (анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія та панцитопенія), вираженість якої може бути залежною від дози препарату та тривалості лікування. У випадках з відомим наслідком, після відміни лінезоліду, порушені гематологічні показники поверталися до рівня, що спостерігався перед початком лікування. Тромбоцитопенія може виникати частіше у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, незалежно від того, чи знаходиться пацієнт на діалізі. Тому слід здійснювати контроль розгорнутого клінічного аналізу крові пацієнтам, які мають: вже існуючу анемію, гранулоцитопенію, тромбоцитопенію; приймають препарати, здатні знижувати рівень гемоглобіну або кількість тромбоцитів у периферійній крові чи пригнічувати їх функцію; тяжку ниркову недостатність; підвищений ризик виникнення кровотеч; раніше виявлену мієлосупресію; або які отримують лінезолід довше 2 тижнів. У випадках значної мієлосупресії протягом терапії лінезолідом, необхідно припинити лікування, за винятком випадків, коли продовження лікування признано вкрай необхідним. В таких випадках необхідно здійснювати інтенсивний моніторинг показників розгорнутого аналізу крові та впровадити відповідні стратегії ведення пацієнта.
Додатково рекомендовано проводити моніторинг показників розгорнутого аналізу крові (включаючи рівень гемоглобіну, тромбоцитів, загальна та диференціальна кількість лейкоцитів) у пацієнтів, що приймають лінезолід раз на тиждень, незалежно від початкових показників розгорнутого аналізу крові.
Повідомлялося про більш високий рівень розвитку серйозної анемії у пацієнтів, що приймали лінезолід довше максимально рекомендованого періоду 28 днів, ці пацієнти частіше потребували гемотрансфузії.
Повідомлялось про розвиток лактатного ацидозу при застосуванні лінезоліду. Пацієнти, які приймають лінезолід та в яких спостерігається повторно нудота або блювання, ацидоз з невизначених причин або зниження рівня бікарбонатів у крові, потребують невідкладного медичного обстеження.
Підвищений рівень смертності спостерігався у пацієнтів, що лікувалися лінезолідом, порівняно із комбінацією ванкоміцин / диклоксациллін / оксациллін, у серйозно хворих пацієнтів з катетерними септичними інфекціями, спричиненими грампозитивними збудниками. Порівнювали лікування з застосуванням лінезоліду (600 мг кожні 12 годин внутрішньовенно/перорально) та ванкоміцину (1 г внутрішньовенно кожні 12 годин) або оксациліну (2 г внутрішньовенно кожні 6 годин)/диклоксациліну (500 мг перорально кожні 6 годин) при тривалості лікування від 7 до 28 діб. Частота летальних випадків у цьому дослідженні становила 21,5% та 16,0% при застосуванні лінезоліду та препаратів порівняння, відповідно. Хоча причинний зв’язок не встановлений, дисбаланс, що спостерігався, виникав переважно у пацієнтів, що застосовували лінезолід і у яких до початку лікування були ідентифіковані грамнегативні збудники, або змішана грамнегативна та грампозитивна інфекція, або збудник не був ідентифікований.
Досвід застосування лінезоліду для лікування пацієнтів з діабетичним ураженням стопи, пролежнями, ішемічними ураженнями, важкими опіками або гангреною обмежений.
Лінезолід слід застосовувати з особливою обережністю у пацієнтів з високим ризиком системних інфекцій, що становлять загрозу для життя, зокрема, при інфекціях, спричинених встановленим центральним венозним катетером, у пацієнтів відділень інтенсивної терапії. Застосування лінезоліду для лікування пацієнтів з септичною інфекцією, спричиненою встановленими венозними катетерами, не схвалено.
У пацієнтів з тяжкими ураженнями функції печінки та нирок рекомендовано застосовувати лінезолід лише у тих випадках, коли очікувана користь від препарату перевищує потенційний ризик.
Про випадки псевдомембранозного коліту повідомлялося при застосуванні майже всіх антибактеріальних препаратів, включаючи лінезолід; ступінь його тяжкості може варіювати від незначного до такого, що становить загрозу для життя.
Про діарею, пов’язану із Clostridium difficile, повідомлялося при застосуванні майже всіх протимікробних засобів, включаючи лінезолід; ступінь її тяжкості може варіювати від незначної діареї до фатального коліту. Лікування антибактеріальними засобами порушує нормальний склад мікрофлори товстого кишечнику, що веде до надмірного росту C. difficile і продукування токсинів A і B, які спричиняють розвиток діареї. Гіпертоксин, що продукується штамами C. difficile, призводить до підвищення захворюваності та летальності, оскільки ці інфекції можуть бути рефрактерними до антимікробної терапії та можуть потребувати проведення колектомії. Діарея, пов’язана з C. difficile, повинна бути запідозрена у всіх пацієнтів з діареєю, що виникла після застосування антибіотиків. Потрібно уважно збирати анамнез, оскільки випадки асоційованої з C. difficile діареї можуть розвиватися через більше ніж 2 місяці після прийому антибактеріальних засобів.
Повідомлялось про випадки периферійної та оптичної невропатії у пацієнтів, які приймали лінезолід, найчастіше при застосуванні препарату довше максимально рекомендованого строку – 28 днів. У випадках оптичної нейропатії, яка прогресувала до втрати зору, пацієнти отримували препарат протягом періоду, який перевищував максимальний рекомендований термін лікування. У разі виникнення таких симптомів, як зниження гостроти зору, зміна сприйняття кольорів, нечіткість зору або дефекти полів зору, рекомендовано термінове офтальмологічне обстеження. Функцію зору слід контролювати у всіх пацієнтів, які приймають лінезолід протягом тривалого періоду (28 днів або більше) та у всіх пацієнтів, які скаржаться на виникнення нових симптомів з боку органа зору незалежно від тривалості терапії лінезолідом. У разі розвитку периферійної невропатії або невропатії зорового нерва слід виважити доцільність подальшого застосування лінезоліду та пов’язаний з цим потенційний ризик.
Рідко повідомлялось про випадки виникнення судом у пацієнтів, які приймали лінезолід. У більшості випадків – наявність в анамнезі судомних нападів чи факторів ризику виникнення судом.
Зафіксовані випадки серотонінового синдрому, пов’язаного із одночасним застосуванням лінезоліду та серотонінергічних засобів, включаючи антидепресанти, зокрема селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (SSRIs).
При необхідності одночасного застосування лінезоліду та серотонінергічних засобів, пацієнт повинен перебувати під ретельним медичним наглядом для своєчасного виявлення ознак та симптомів серотонінового синдрому, таких як когнітивна дисфункція, гіперпірексія, гіперрефлексія та порушення координації. У разі виникнення вказаних ознак та симптомів лікар повинен розглянути питання про необхідність припинення застосування одного з двох чи обох цих препаратів. Після відміни серотонінергічного препарату вказана симптоматика може зникати.
Препарат оборотно знижує фертильність та зумовлює анормальну морфологію сперми у дорослих самців щурів при рівнях експозиції, що приблизно дорівнюють таким у людини. Можливі ефекти препарату на репродуктивну систему людини не відомі.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Вплив лінезоліду на здатність керувати автотранспортом чи працювати з механізмами не оцінювався. Проте, враховуючи можливість розвитку побічних реакцій, пацієнтам рекомендовано бути обережними під час керування автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Лінезолід є слабким, зворотним, неселективним інгібітором моноамінооксидази (МАО). Дані із досліджень взаємодії між препаратами та безпеки лінезоліду при одночасному застосуванні у пацієнтів, що супутньо приймають препарати, які можуть поставити їх під ризик пригнічення МАО обмежені. Тому, за даних обставин, застосування препарату не рекомендовано, за винятком випадків, коли є можливість ретельного спостереження та моніторингу пацієнта.
У нормотензивних здорових волонтерів, які отримують лінезолід, може спостерігатися незначне та минуще посилення пресорного ефекту псевдоефедрину гідрохлориду або фенілпропаноламіну гідрохлориду. Супутнє застосування лінезоліду та псевдоефедрину або фенілпропаноламіну призводить до підвищення середнього систолічного артеріального тиску на 30-40 мм.рт.ст., порівняно із підвищенням на 11-15 мм.рт.ст. при застосуванні лише лінезоліду, на 14-18 мм.рт.ст. при застосуванні лише псевдоефедрину або фенілпропаноламіну, на 8-11 мм.рт.ст. при застосуванні плацебо. Подібні дослідження у суб’єктів із артеріальною гіпертензією не проводились. Рекомедовано знижувати початкову дозу адренергічних засобів, таких як допамін або агоністи допаміну, та поступово титрувати до досягнення бажаної клінічної відповіді. Дуже рідко надходили повідомлення про випадки серотонінового синдрому при одночасному застосуванні лінезоліду та серотонінергічних засобів.
Антибіотики: фармакокінетика лінезоліду не змінювалась при одночасному застосуванні з азтреонамом або гентаміцином.
Одночасний прийом лінезоліду та декстрометорфану або лінезоліду та інгібіторів зворотного захоплення серотоніну може потенціювати розвиток серотонінового синдрому. Відмічався 1 випадок розвитку серотонінового синдрому у пацієнта, що приймав лінезолід та декстрометорфан, який минув після відміни обох препаратів.
Для запобігання розвитку прессорних ефектів, під час застосування лінезоліду необхідно утримуватися від споживання надмірної кількості їжі та напоїв, з високим вмістом тираміну (твердий сир, екстракт дріжджів, недистильовані алкогольні напої, продукти, що містять ферментовані соєві боби, такі як соєвий соус).
Лінезолід не метаболізується системою цитохрому P450 (CYP) і не пригнічує жодну із клінічно важливих людських CYP ізоформ (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2E1, 3A4). При застосуванні лінезоліду не очікується CYP450 – індукованих взаємодій.
При додаванні варфарину до терапії лінезолідом в рівноважному стані, спостерігалося 10% зниження середнього максимального міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) в поєднанні із 5% зниженням площі під кривою МНВ. Даних від пацієнтів, що приймали варфарин та лінезолід недостатньо для оцінки клінічної значущості цих спостережень.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Лінезід є синтетичним антибактеріальним засобом, який належить до нового класу протимікробних препаратів – оксазолідинонів. In vitro активний проти аеробних грампозитивних, деяких грамнегативних бактерій та анаеробних мікроорганізмів. Лінезолід селективно пригнічує синтез білків у бактеріальних клітинах (зв’язується з ділянкою на бактеріальній рибосомі (23S субодиниця із 50S) та перешкоджає утворенню функціонального 70S ініціюючого комплексу, який є важливим компонентом процесу трансляції).
До лінезоліду чутливі наступні мікроорганізми: грампозитивні аероби Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*; коагулазонегативні стафілококи Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, стрептококи групи C, стрептококи групи G; грампозитивні анаероби Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus sp.
Резистентні мікроорганізми: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species
Enterobacteriaceae, Pseudomonas sp.
Фармакокінетика.
Абсорбція. Лінезолід швидко та у значному об’ємі абсорбується після внутрішнього прийому. Максимальна концентрація в плазмі крові досягається протягом 2 годин після прийому препарату. Абсолютна біодоступність лінезоліду при пероральному прийомі є повною (майже 100 %). Одночасний прийом їжі не впливає значною мірою на абсорбцію препарату. В іншому дослідженні після перорального прийому в дозі 600 мг двічі на добу, максимальна та мінімальна концентрації у рівноважному стані складали 21,2 [5,8] мг/л та 6,15 [2,94] мг/л відповідно. Рівноважний стан досягався на другий день дозування.
Розподіл в організмі
Об’єм розподілу у рівноважному стані становить у середньому 40-50 літрів, що приблизно відповідає загальній кількості рідини у тілі. Ступінь зв’язування з білками плазми крові складає приблизно 31 % та не залежить від концентрації препарату в плазмі крові.
Відношення концентрації лінезоліду в слині та поту до концентрації в плазмі крові складало 1,2:1 та 0,55:1 відповідно. Відношення концентрації в бронхоальвеолярній лаважній рідині та в альвеолярних клітинах легень до максимальної концентрації в плазмі крові у рівноважному стані складало 4,5:1 та 0,15:1 відповідно.
Meтаболізм
Лінезолід переважно метаболізується шляхом окиснення морфолінового кільця з утворенням двох неактивних похідних карбоксильної кислоти з розімкненим кільцем: метаболіту аміноетоксиоцтової кислоти (PNU-142300) та метаболіту гідроксиетилгліцину (PNU-142586). Також ідентифіковані інші «малі» неактивні метаболіти.
Виведення
У пацієнтів з нормальною функцією нирок або з незначною чи помірно вираженою нирковою недостатністю лінезолід у рівноважному стані переважно екскретується з сечею, близько 30 % у незміненому виді, та близько 50 % у виді метаболітів (PNU-142586 та PNU-142300, складає 40 % та 10 % відповідно). Препарат у незміненому вигляді в калі практично не виявляється, тоді як доля кожного з основних метаболітів, складає 6 % та 3 % відповідно. Період напіввиведення лінезоліду в середньому складає 5 – 7 годин.
Ненирковий кліренс складає приблизно 65 % від загального кліренсу лінезоліду. Незначна ступінь нелінійності кліренсу спостерігається при підвищенні дози лінезоліду. Очевидно, це є наслідком більш низького ниркового та нениркового кліренсу при вищих концентраціях лінезоліду. Проте ця різниця в кліренсі є незначною та не відображається на явному періоді напіввиведення.
Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів
Пацієнти з нирковою недостатністю: після разового введення в дозі 600 мг спостерігалося 7 – 8-кратне підвищення системної експозиції двох основних метаболітів лінезоліду в плазмі крові у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну