ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ОКСАЛІПЛАТІН - ВІСТА
(OXALIPLATIN)
Склад:
діюча речовина: oxaliplatin;
1 флакон містить оксаліплатіну 50 мг або 100 мг;
1 мл розчину містить 5 мг оксаліплатіну.
допоміжна речовина: лактози моногідрат.
Лікарська форма. Порошок для приготування розчину для інфузій.
Основні фізико-хімічні властивості: компактна маса або фрагменти пористої маси білого або майже білого кольору.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Сполуки платини.
Код АТХ L01Х А03.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Оксаліплатін є протипухлинним препаратом, який належить до нового класу похідних платини, у якому атом платини утворює комплекс із оксалатом і 1,2-діаміноциклогексаном. Препарат виявляє широкий спектр цитотоксичної дії. Він також виявляє активність in vitro і in vivo на різних моделях пухлин, стійких до цисплатину. У комбінації з 5-фторурацилом спостерігалася синергічна цитотоксична дія. Вивчення механізму дії оксаліплатіну підтверджує гіпотезу про те, що біотрансформовані водні похідні оксаліплатіну взаємодіють із ДНК шляхом утворення між- і внутрішньоланцюгових поперечних зв'язків і пригнічують синтез ДНК, що спричиняє цитотоксичність і протипухлинний ефект.
Фармакокінетика.
In vivo оксаліплатін піддається активній біотрансформації і не виявляється в ультрафільтраті плазми вже до кінця двогодинного введення у дозі 130 мг/м2, при цьому 15 % введеної платини фіксується в крові, а інші 85 % швидко розподіляються у тканинах або виводяться із сечею. Платина зв'язується з альбуміном плазми і виводиться з сечею протягом перших 48 годин. До 5-ї доби близько 54 % всієї дози виявляється в сечі і менше 3 % у калі. При нирковій недостатності спостерігалося значне зниження кліренсу оксаліплатіну (з 17,55±2,18 л/год до 9,95±1,91 л/год). Вплив тяжкої ниркової недостатності на кліренс платини не вивчений.
Клінічні характеристики.
Показання.
У комбінації з 5-фторурацилом та фолінієвою кислотою для:
- лікування метастатичного колоректального раку;
- ад’ювантної терапії колоректального раку ІІІ стадії (стадія C за класифікацією Дюка) після повного видалення первинної пухлини.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до оксаліплатіну або до допоміжної речовин в анамнезі, мієлосупресія (кількість нейтрофілів
Особливі заходи безпеки.
При приготуванні розчинів оксаліплатіну необхідно дотримуватись запобіжних заходів, як і при роботі з іншими потенційно токсичними речовинами.
Робота з цією цитотоксичною речовиною вимагає від медичного персоналу дотримання всіх запобіжних заходів для гарантії захисту працівника та його оточення.
Приготування розчинів для ін'єкцій цитотоксичних речовин здійснює досвідчений спеціаліст, обізнаний з правилами застосування цих лікарських засобів, з дотриманням умов, що гарантують захист навколишнього середовища та, насамперед, персоналу, який працює з цими лікарськими засобами. Необхідна наявність спеціально призначеного місця для здійснення підготовчих операцій. У відведеному для цього місці заборонено палити, вживати їжу або напої.
Персонал слід забезпечити відповідними матеріалами для роботи з лікарським засобом, медичними халатами зі значно довшими рукавами, захисними масками, головними уборами, захисними окулярами, стерильними одноразовими рукавичками, захисними покриттями для робочого місця, контейнерами та пакетами для збору відходів.
Особлива обережність необхідна при контакті з екскрементами та блювотними масами хворого.
Слід попередити вагітних жінок про необхідність уникнення роботи з цитотоксичними речовинами.
З будь-якою пошкодженою упаковкою необхідно поводитись, вживаючи всіх запобіжних заходів як із забрудненими відходами. Забруднені відходи необхідно спалювати у твердих зафіксованих контейнерах з відповідним маркуванням (див. «Утилізація»).
При потраплянні порошку оксаліплатіну, відновленого розчину або розчину для інфузій на шкіру слід негайно ретельно промити водою уражену ділянку.
При потраплянні порошку оксаліплатіну, відновленого розчину або розчину для інфузій на слизові оболонки слід негайно ретельно промити водою уражену ділянку.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Істотної зміни зв'язування оксаліплатіну з білками плазми при одночасному застосуванні з еритроміцином, саліцилатами, гранісетроном, паклітакселом і вальпроатом натрію не спостерігалося.
При взаємодії з алюмінієм можливе утворення осаду і зниження активності оксаліплатіну.
Оксаліплатін можна вводити тільки до введення 5-фторурацилу.
Фармацевтично не сумісний з 0,9 % розчином натрію хлориду та іншими сольовими (лужними) розчинами або розчинами, що містять хлориди.
Особливості застосування.
Оксаліплатін слід застосовувати тільки у спеціалізованих онкологічних відділеннях та під наглядом досвідченого лікаря-онколога.
Порушення функції нирок
За пацієнтами із порушенням функції нирок легкого та середнього ступеня тяжкості слід ретельно спостерігати з метою виявлення побічних реакцій та корегувати дозу залежно від рівня токсичності.
Реакції гіперчутливості
Необхідно забезпечити особливо ретельний нагляд за пацієнтами, в анамнезі у яких є прояви алергії на інші препарати, що містять платину. У випадку виникнення анафілактичних реакцій під час інфузії препарату слід негайно припинити та розпочати відповідне симптоматичне лікування. Повторне введення оксаліплатіну таким пацієнтам протипоказане. Надходили повідомлення про випадки перехресних реакцій з усіма сполуками платини, які іноді завершувалися летально.
У випадку екстравазації препарату інфузію слід негайно припинити та призначити звичайне місцеве симптоматичне лікування.
Неврологічні симптоми
Слід ретельно контролювати прояви неврологічної токсичності оксаліплатіну, особливо при застосуванні у комбінації з лікарськими засобами, що характеризуються специфічною неврологічною токсичністю. Перед початком кожного введення, а потім періодично після введення необхідно проводити неврологічне обстеження хворого.
Хворим, у яких під час інфузії або протягом кількох годин після проведення двогодинної інфузії розвивається гостра гортанно-глоткова дизестезія (див. «Побічні реакції»), наступне введення препарату слід проводити не раніше ніж через 6 годин.
Периферична нейропатія
Якщо виникають неврологічні симптоми (парестезія, дизестезія), корекція дози оксаліплатіну має базуватися на тривалості та ступені тяжкості цих симптомів:
• якщо симптоми зберігаються більше 7 днів та супроводжуються болем, наступну дозу оксаліплатіну слід зменшити з 85 до 65 мг/м2 (лікування метастазів) або до 75 мг/м2 (ад’ювантна терапія);
• якщо парестезія без функціональних порушень зберігається до наступного циклу лікування, наступну дозу оксаліплатіну слід зменшити з 85 до 65 мг/м2 (лікування метастазів) або до 75 мг/м2 (ад’ювантна терапія);
• якщо парестезія з функціональними порушеннями зберігається до наступного циклу, лікування оксаліплатіном слід припинити;
• якщо ці симптоми зникають після припинення лікування оксаліплатіном, можна розглянути питання про поновлення лікування.
Необхідно проінформувати пацієнтів, що симптоми сенсорної периферичної невропатії можуть зберігатися після припинення лікування. Помірна локалізована парестезія або парестезія, що може заважати функціональній активності, можуть спостерігатися протягом більше 3 років після припинення ад’ювантної терапії.
Синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS)
Випадки виникнення синдрому оборотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS, також відомий як PRES (синдром оборотної задньої енцефалопатії)) були зареєстровані у пацієнтів, які отримували оксаліплатін у складі комбінованій хіміотерапії. RPLS є рідкісним оборотним неврологічним захворюванням, що швидко розвивається, може супроводжуватися судомами, артеріальною гіпертензією, головним болем, сплутаністю свідомості, сліпотою та іншими зоровими та неврологічними розладами (див. розділ «Побічні реакції»). Діагноз RPLS підтверджується за допомогою методів візуалізації головного мозку, бажано МРТ (магнітно-резонансної томографії).
Нудота, блювання, діарея, дегідратація та гематологічні зміни
Шлунково-кишкова токсичність оксаліплатіну, яка проявляється у вигляді нудоти та блювання, потребує застосування протиблювальних засобів з профілактичною та/або лікувальною метою (див. «Побічні реакції»).
Сильний понос та/або блювання можуть призвести до зневоднювання організму, паралітичної кишкової непрохідності, обструкції кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та порушення функції нирок, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатіну з 5-фторурацилом.
У випадку розвитку гематологічної токсичності (кількість нейтрофілів 1/10), часто (>1/100, 1/1000, 1/10000, 1/10000), невідомо (не може бути визначена при наявних даних).
Системи органів
Дуже часто
Часто
Нечасто
Рідко
Інфекції та
інвазії1
Інфекції.
Риніт,
гострі
респіраторні інфекції,
фебрильна нейтропенія/
нейтропенічний сепсис.
Розлади з боку крові та лімфатичної системи1
Анемія,
нейтропенія,
тромбоцитопе-нія, лейкопенія,
лімфопенія.
Фебрильна нейтропенія
Імуноалергічна тромбоцитопенія,
гемолітична анемія.
Розлади з боку імунної системи1
Алергія/алер-гічна реакція1.
Розлади метаболізму та харчування
Анорексія,
гіперглікемія,
гіпокаліємія,
гіпернатріємія.
Дегідратація.
Метаболічний ацидоз.
Психічні розлади
Депресія,
безсоння.
Нервозність.
Розлади з боку нервової системи1
Периферична сенсорна нейропатія,
сенсорні розлади,
порушення смаку,
головний біль.
Запаморочення,
неврит рухового нерва,
менінгізм.
Дизартрія, синдром оборотної задньої лейкоенцефа-лопатії (PRES) (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).
Розлади з боку органів зору
Кон’юнктивіт,
розлади зору.
Тимчасове зниження гостроти зору,
розлади поля зору, оптичний неврит,
тимчасова втрата зору, проходить після припинення
терапії.
Розлади з боку інших сенсорних органів
Ототоксичність.
Глухота.
Розлади з боку судин
Кровотеча,
гіперемія,
тромбофлебіт глибоких вен,
емболія легеневих судин,
артеріальна гіпертензія, припливи.
Тромбоемболія.
Розлади з боку дихальної системи, грудної клітки та медіастинальні розлади
Диспное,
кашель, носова кровотеча.
Гикавка.
Емболія легеневої артерії.
Інтерстиціальний пневмоніт, іноді летальний,
легеневий фіброз2.
Гастроінтести-нальні розлади1
Нудота,
діарея,
блювання,
стоматит/муко-зит, біль у животі,
запор.
Диспепсія,
гастроезофаге- альний рефлюкс,
гастроінтести-нальна кровотеча,
ректальна кровотеча.
Парез кишечнику,
обструкція кишечнику.
Коліт, включаючи діарею, спричинену Clostridium difficile, діарея, панкреатит.
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини
Розлади з боку шкіри,
алопеція.
Ексфоліація шкіри
(наприклад синдром долоні-стопи),
еритематозний висип,
висип,
гіпергідроз,
розлади з боку придатків шкіри.
Розлади з боку опорно-рухового апарату
Біль у спині.
Артралгія,
біль у кістках.
Розлади з боку нирок та сечовидільної системи
Гематурія,
дизурія,
часті та болісні позиви до сечовипускан-ня.
Загальні розлади та стан місця введення
Втомлюва-ність,
гарячка2,
астенія,
біль,
реакція у місці ін’єкції3.
Лабораторні дослідження
Підвищення рівня ензимів печінки,
підвищення рівня лужної фосфатази,
підвищення рівня білірубіну,
підвищення рівня ЛДГ,
збільшення маси тіла
(при ад’ювантній терапії).
Підвищення рівня креатиніну,
втрата маси тіла (при метастазах).
1 Звичайні алергічні реакції, такі як висип на шкірі (особливо кропив’янка), кон’юнктивіт, риніт.
Звичайні анафілактичні реакції, такі як бронхоспазм, біль у грудній клітці, ангіоедема, артеріальна гіпотензія та анафілактичний шок.
2 Дуже часто гарячка або пов’язане із інфекцією (з фебрильною нейтропенією або без неї), або ізольоване підвищення температури за імунологічним механізмом розвитку.
3 Спостерігалися реакції у місці ін’єкції, в тому числі локалізований біль, почервоніння, набряк та тромбоз. Екстравазація також може спричинити місцевий біль і запалення, які можуть бути тяжкими та призвести до ускладнень, у тому числі й некрозу, особливо при інфузійному введенні оксаліплатіну у периферичну вену.
Гепатобіліарні розлади.
Дуже рідко (≤ 1/10000): синдром обструкції синусоїдів печінки, відомий також як венооклюзійний печінковий синдром, або патологічні відхилення, пов’язані з ним, які включають пеліоз печінки, вузлову регенеративну дисплазію та перисинусоїдальний фіброз. Клінічними проявами можуть бути портальна гіпертензія та/або підвищення рівня трансаміназ.
Розлади з боку нирок та сечовидільної системи.
Дуже рідко (≤ 1/10000): гострий тубулярний некроз, гострий інтерстиційний нефрит і гостра ниркова недостатність.
Гематологічні розлади.
Частота у пацієнтів (%), за ступенями.
Оксаліплатін у комбінації з 5-ФУ/ФК
85 мг/м² кожні 2 тижні
Лікування метастазів
Ад’ювантна терапія
Усі ступені
Ступінь 3
Ступінь 4
Усі ступені
Ступінь 3
Ступінь 4
Анемія
82,2
3
75,6
0,7
0,1
Нейтропенія
71,4
28
14
78,9
28,8
12,3
Тромбоцитопенія
71,6
4
77,4
1,5
0,2
Фебрильна нейтропенія
5
3,6
1,4
0,7
0,7
0
Нейтропенічний
сепсис
1,1
0,7
0,4
1,1
0,6
0,4
Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення:
гемолітичний уремічний синдром.
Гастроінтестинальні розлади.
Частота у пацієнтів (%), за ступенями.
Оксаліплатін у комбінації з 5-ФУ/ФК 85 мг/м² кожні 2 тижні
Лікування метастазів
Ад’ювантна терапія
Усі ступені
Ступінь 3
Ступінь 4
Усі ступені
Ступінь 3
Ступінь 4
Нудота
69,9
8
73,7
4,8
0,3
Діарея
60,8
9
2
56,3
8,3
2,5
Блювання
49
6
1
47,2
5,3
0,5
Мукозит/стоматит
39,9
4
42,1
2,8
0,1
Показане лікування або профілактичний прийом потужних протиблювальних засобів.
Тяжкий понос/блювання можуть призвести до зневоднення, паралітичної непрохідності кишечнику, обструкції кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та ниркової недостатності, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатіну з 5-фторурацилом.
Розлади з боку нервової системи. Неврологічна токсичність оксаліплатіну залежить від дози. Вона головним чином проявляється у вигляді сенсорних периферичних нейропатій, для яких характерна дизестезія та/або парестезія кінцівок, що супроводжуються або не супроводжуються судомами, часто спричиненими холодом. Ці симптоми спостерігаються приблизно у 95 % хворих, які отримують лікування. Тривалість цих симптомів, регресія яких зазвичай настає між курсами лікування, зростає при збільшенні кількості курсів лікування.
Залежно від тривалості прояву симптомів, таких як біль та/або функціональні порушення (див. «Особливості застосування»), необхідна корекція дози або навіть відміна лікування.
Таке функціональне порушення як важкість виконання точних рухів, є можливим наслідком порушення сенсорних функцій. Ризик виникнення стійких симптомів для кумулятивної дози близько 850 мг/м2 (тобто 10 курсів) становить приблизно 10 %, для кумулятивної дози 1020 мг/м2 (тобто 12 курсів) – приблизно 20 %.
У більшості випадків спостерігається позитивна динаміка неврологічної симптоматики або повне зникнення симптомів на момент припинення лікування.
Через шість місяців після припинення ад’ювантної терапії колоректального раку у 87 % пацієнтів симптоми не спостерігались або проявлялись у легкій формі. Через 3 роки і більше у близько 3 % пацієнтів була виявлена або стійка локалізована парестезія помірного ступеня тяжкості (2,3 %), або парестезія, яка може заважати функціональній активності (0,5 %).
Повідомлялося про гострі нейросенсорні порушення. Ці симптоми проявляються протягом кількох годин після введення препарату та часто виникають у результаті дії холоду. Вони характеризуються минущою парестезією, дизестезією та гіпестезією або ж проявляються у вигляді гострого синдрому гортанно-глоткової дизестезії. Цей гострий синдром, частота прояву якого за оціночними даними становить від 1 % до 2 %, характеризується суб’єктивним відчуттям дисфагії або диспное без жодних об’єктивних ознак респіраторного дистрес-синдрому (не супроводжується ціанозом або гіпоксією); ларингоспазмом, або бронхоспазмом (без стридору або свистячого дихання); спазмом щелепи, порушенням чутливості язика, дизартрією та відчуттям здавленості у груднині.
Хоча у таких випадках призначалися антигістамінні препарати та бронходилататори, ці симптоми швидко минають, навіть при відсутності лікування. Продовження часу інфузії протягом наступних курсів сприяє зменшенню частоти проявів цього синдрому (див. «Особливості застосування»).
Спостерігалися й інші симптоми: спазми щелеп, м’язовий спазм, мимовільні скорочення м’язів, міоклонуси, розлади координації рухів, порушення ходи, атаксія, порушення рівноваги, стискання глотки або грудної клітки, пригніченість, дискомфорт та біль. Більше того, одночасно або окремо може виникати пошкодження краніальних нервів у вигляді птозу повік, диплопії, афонії, дисфонії, хрипоти, що іноді називають паралічем голосових зв’язок, дізестезії язика або дизартрії, яку іноді називають афазією, невралгії трійчастого нерва, болі в обличчі або очах, зниження гостроти зору, розладів поля зору.
Інші неврологічні симптоми, такі як дизартрія, втрата сухожильних рефлексів та симптом Лермітта, спостерігалися під час лікування оксаліплатіном. Також були поодинокі випадки невриту зорового нерва.
Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення: конвульсії.
Розлади з боку імунної системи.
Частота у пацієнтів (%), за ступенями.
Оксаліплатін у комбінації з
5-ФУ/ФК 85 мг/м² кожні 2 тижні
Лікування метастазів
Ад’ювантна терапія
Усі ступені тяжкості
Ступінь 3
Ступінь 4
Усі ступені тяжкості
Ступінь 3
Ступінь 4
Алергічні реакції/алергії
9,1
1
10,3
2,3
0,6
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання.
Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці. Зберігати у місцях, недоступних для дітей.
Несумісність.
Ніколи не змішувати в одному флаконі або системі для інфузій розведений препарат з іншими лікарськими засобами, не вказаними в інструкції для медичного застосування.
• Не застосовувати одночасно з лужними лікарськими засобами або середовищами (особливо з 5-фторурацилом, лужними розчинами, трометамолом та лікарськими засобами, що містять фолінову кислоту та трометамол як допоміжні речовини).
Лужні розчини та препарати негативно впливають на стабільність оксаліплатіну.
• Не розводити сольовими розчинами, що містять хлориди (включаючи хлориди Са, К, та Na).
• Не змішувати з іншими лікарськими засобами в одному і тому ж флаконі для інфузії чи системі для внутрішньовенного вливання (див. нижче).
• Не використовувати ін’єкційні засоби, що містять алюміній.
Упаковка.
По 50 мг або 100 мг у скляному флаконі, по 1 флакону у картоній пачці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник/заявник. Актавіс Італія С.П.А. (Actavis Italy S.P.A.).
Місцезнаходження виробника та його адреса місця впровадження діяльності/місцезнаходження заявника та/або представника заявника.
Віа Пастеур, 10 20014 Нервіано, Мілан, Італія. Via Pasteur, 10 20014 Nerviano Milan, Italy.