Состав: оксалиплатин ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ОКСАЛІПЛАТИН
(OXALIPLATIN)
Склад:
діюча речовина: оксаліплатин (oxaliplatin);
1 флакон містить 50 мг або 100 мг оксаліплатину;
допоміжна речовина: лактоза, моногідрат.
Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для інфузій.
Фармакотерапевтична група. Інші антинеопластичні засоби. Сполуки платини.
Код АТС L01X A03.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Оксаліплатин – протипухлинний препарат, що належить до нового класу сполук платини, в яких атом платини утворює комплекс з 1,2-діаміноциклогексаном (DACH) та оксалатом.
Оксаліплатин є єдиним енантіомером (цис-[(1R,2R)-1,2-циклогександіамін-N,N'] оксалато (2-)-O,O'] платини.
Оксаліплатин проявляє широкий спектр як цитотоксичності in vitro, так і протипухлинної активності in vivo на різних моделях пухлин, включаючи моделі колоректального раку людини. Оксаліплатин також демонструє активність in vitro та in vivo на різних клітинних лініях, стійких до цисплатину.
У комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) спостерігалася синергічна цитотоксична дія in vitro та in vivo.
Дослідження механізму дії, хоча він ще недостатньо вивчений, свідчать про те, що водні похідні, які утворюються в результаті біотрансформації оксаліплатину, взаємодіють з ДНК шляхом утворення внутрішньо- та міжниткових перехресних містків з’єднань. Таким чином, порушується синтез ДНК, що призводить до цитотоксичного та протипухлинного ефектів.
Відомо, що продемонстрована ефективність оксаліплатину (85 мг/м2 кожні 2 тижні) у комбінації з 5-фторурацилом/ фоліновою кислотою (ФК) у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком.
Повідомлялося, що у дослідженнях з участю хворих, які отримували терапію першої лінії, та пацієнтів, які проходили попереднє лікування, продемонстровано значно вище процентне співвідношення терапевтичної відповіді та подовжене виживання без прогресування захворювання (PFS − progression free survival)/ час до прогресування захворювання (TTP − time to progression) порівняно з монотерапією 5-ФУ/ФК.
Відомо, що у ході дослідження, до якого залучались пацієнти, що проходили попереднє лікування та були несприйнятливі до нього, різниця показника середнього загального виживання (OS – overall survival) між комбінацією оксаліплатину та 5-ФУ/ФК не досягла статистично достовірного рівня.
Серед пацієнтів, які мали симптоми захворювання та які раніше отримували протипухлинні препарати, достовірно позитивна динаміка симптомів спостерігається більшою мірою у пацієнтів, які отримують оксаліплатин з 5-ФУ/ФК, ніж у тих, які отримували лікування тільки 5-ФУ/ФК (27,7 % порівняно з 14,6 % р=0,0033).
Загальне виживання (ITT-аналіз). Відомо про загальне зменшення ризику смертності на 10 % на користь застосування оксаліплатину з 5-ФУ/ФК, що не досягало статистично значимої різниці (співвідношення ризику = 0,90), порівняно із застосуванням тільки 5-ФУ/ФК.
Цифрові значення дорівнювали 92,2 % порівняно з 92,4 % у пацієнтів із захворюванням II стадії (Duke’s B2) (співвідношення ризику = 1,01) та 80,4 % порівняно з 78,1 % пацієнтів із захворюванням IIІ стадії (Duke's C) (співвідношення ризику = 0,87) для режимів лікування оксаліплатину з 5-ФУ/ФК та тільки 5-ФУ/ФК відповідно.
У дослідженні з оксаліплатином повідомлялося про загальну значну перевагу щодо 3-річного виживання без рецидиву захворювання (disease free survival) комбінованої терапії оксаліплатином та 5-ФУ/ФК порівняно з терапією 5-ФУ/ФК.
Ефективність монотерапії оксаліплатином у дітей, що отримували лікування, не була встановлена.
Фармакокінетика. Фармакокінетика окремих активних метаболітів не визначена. Фармакокінетика ультрафільтрованої платини, тобто суміші усіх видів некон’югованої активної та неактивної платини в плазмі крові, після 2-годинного вливання оксаліплатину в дозі 130 мг/м2 кожні 3 тижні протягом 1–5 курсів та оксаліплатину в дозі 85 мг/м2 кожні 2 тижні протягом 1–3 курсів наведена у таблиці 6.
Таблиця 6
Резюме результатів оцінювання фармакокінетичних параметрів платини
в ультрафільтраті плазми крові після багаторазового введення оксаліплатину
в дозі 85 мг/м2 кожні 2 тижні або в дозі 130 мг/м2 кожні 3 тижні
Доза
Cmаx
AUC0-48
AUC
t1/2α
t1/2β
t1/2Y
Vss
Кліренс
мкг/мл
мкг.г/мл
мкг.г/мл
год
год
год
л
л/г
85 мг/м²
(cереднє
стандартне відхилення)
0,814
0,193
4,19
0,647
4,68
1,40
0,43
0,35
16,8
5,74
391
406
440
199
17,4
6,35
130 мг/м²
(cереднє
стандартне відхилення)
1,21
0,10
8,20
2,40
11,9
4,60
0,28
0,06
16,3
2,90
273
19,0
582
261
10,1
3,07
Середні значення AUC0-48 та Cmax були визначені за 3-м курсом (85 мг/м2) або 5-м курсом (130 мг/м2).
Середні значення AUC, Vss та кліренсу були визначені за 1-м курсом.
Значення Cmаx, AUC, AUC0-48, Vss та СL визначалися шляхом некомпартментного аналізу.
t1/2α, t1/2β, та t1/2Y визначалися шляхом компартментного аналізу (комбіновані 1–3-й курси).
Наприкінці 2-годинної інфузії 15 % введеної платини знаходиться в системному кровообігу, а решта 85 % швидко розподіляються в тканинах або виводяться із сечею.
Необоротне зв’язування з еритроцитами та білками плазми призводить до того, що напівперіод існування цих матриксів близький до природного циклу еритроцитів та альбуміну сироватки. Не спостерігалось кумуляції препарату в ультрафільтраті плазми крові як при застосуванні 85 мг/м2 кожні 2 тижні, так і 130 мг/м2 кожні 3 тижні, стан рівноваги досягався в цьому матриксі під час першого курсу лікування. Показники у різних хворих та в одного й того ж хворого загалом відрізняються несуттєво.
Біотрансформація in vitro є результатом неензиматичної деградації, і ознаки метаболізму діаміноциклогексанового (DACH) кільця за рахунок цитохрому P450 не спостерігаються.
Оксаліплатин підлягає значній біотрансформації та не виявляється у незміненому вигляді в ультрафільтраті плазми крові наприкінці 2-годинної інфузії. Пізніше в системному кровотоці виявлялися окремі цитотоксичні метаболіти, включаючи монохлоро-, дихлоро- та діаквопохідні DACH-платини, поряд з деякими неактивними кон’югатами.
Платина виводиться переважно із сечею протягом перших 48 годин після введення. До 5-го дня приблизно 54 % усієї дози виявляється в сечі та менше 3 % – у фекаліях.
Вплив ниркової недостатності на розподіл оксаліплатину вивчали у пацієнтів із різним ступенем порушення ниркової функції. Оксаліплатин вводився в дозі 85 мг/м2 пацієнтам контрольної групи з нормальною функцією нирок (CLcr >80 мл/хв, N = 12) і пацієнтам з легким (CLcr = від 50 до 80 мл/хв, N = 13 ) та середнім (CLcr = від 30 до 49 мл/хв, N = 11) ступенем ниркової недостатності, а також у дозі 65 мг/м2 пацієнтам з тяжким ступенем ниркової недостатності (CLcr − ад’ювантної терапії колоректального раку III стадії (стадія C за класифікацією Дьюка) після повного видалення первинної пухлини;
− лікування метастатичного колоректального раку.
Протипоказання. Препарат не рекомендується застосовувати пацієнтам:
− з підвищеною чутливістю до оксаліплатину або до однієї з допоміжних речовин в анамнезі;
− у період годування груддю;
− при мієлосупресії (кількість нейтрофілів − при периферичній сенсорній нейропатії, що супроводжується функціональними порушеннями до початку першого циклу лікування;
− при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну − якщо симптоми зберігаються більше 7 днів та непокоять пацієнта, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити на 25 %;
− якщо парестезія без функціональних порушень зберігається до наступного циклу лікування, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити на 25 %;
− якщо парестезія з функціональними порушеннями зберігається до наступного циклу, лікування оксаліплатином слід припинити;
− якщо ці симптоми зникають після припинення лікування оксаліплатином, можна розглянути питання про поновлення лікування.
Необхідно проінформувати пацієнтів, що симптоми сенсорної периферичної невропатії можуть зберігатися після припинення лікування. Помірна локалізована парестезія або парестезія, що може заважати функціональній активності, можуть спостерігатися протягом більше 3 років після припинення ад’ювантної терапії.
Синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS). Випадки виникнення синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS, також відомого як PRES (синдром зворотної задньої енцефалопатії)) були зареєстровані у пацієнтів, які отримували оксаліплатин у складі комбінованої хіміотерапії. RPLS є рідкісним зворотним неврологічним захворюванням, що швидко розвивається та може супроводжуватися судомами, артеріальною гіпертензією, головним болем, сплутаністю свідомості, сліпотою та іншими зоровими та неврологічними розладами (див. розділ «Побічні реакції»). Діагноз RPLS підтверджується за допомогою методів візуалізації головного мозку, бажано МРТ (магнітно-резонансної томографії).
Нудота, блювання, діарея, дегідратація та гематологічні зміни. Шлунково-кишкова токсичність оксаліплатину, яка проявляється у вигляді нудоти та блювання, потребує застосування протиблювотних засобів з профілактичною та/або лікувальною метою (див. «Побічні реакції»).
Сильний пронос та/або блювання можуть призвести до зневоднення організму, паралітичної кишкової непрохідності, обструкції кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та порушення функції нирок, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з 5-фторурацилом.
У разі розвитку гематологічної токсичності (кількість нейтрофілів