ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ПАКЛІТАКСЕЛ-ФАРМЕКС
(PACLITAXEL-PHARMEX)
Склад:
діюча речовина: паклітаксел;
1 мл розчину містить 6 мг паклітакселу;
допоміжні речовини: олія рицинова поліетоксильована, етанол безводний.
Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.
Основні фізико-хімічні властивості: прозора, безбарвна або трохи жовтуватого кольору в’язка рідина без видимих включень.
Фармакотерапевтична група.
Антинеопластичні засоби. Таксани. Код АТХ L01C D01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Паклітаксел є антимітогеном рослинного походження, що діє на мікротрубочковий апарат клітини. Він стимулює складання мікротрубочок з димерів тубуліну і стабілізує їх, запобігаючи деполімеризації. Унаслідок цього порушується нормальний процес динамічної реорганізації мікротрубочкових мереж, важливий для клітинних функцій. Окрім того, паклітаксел індукує утворення аномальних структур або «зв’язок» мікротрубочок упродовж клітинного циклу, а також множинних «зірок» з мікротрубочок під час мітозу.
Фармакокінетика.
Після внутрішньовенного введення спостерігається двофазове зниження концентрації паклітакселу у плазмі крові.
Фармакокінетика паклітакселу вивчалася після вливання препарату у дозах 135 мг/м2 і 175 мг/м2 поверхні тіла протягом 3 і 24 годин. Середня тривалість періоду напіввиведення під час термінальної фази становила 3,0-52,7 години, а середній загальний кліренс з організму – 11,6-24,0 л/год·м2. Коливання рівнів системної експозиції паклітакселу під час різних курсів терапії були мінімальними. Кумуляції паклітакселу при багаторазових курсах лікування зафіксовано не було.
Результати досліджень in vitro свідчать, що 89-98 % паклітакселу зв’язується з білками плазми крові.
Метаболізм паклітакселу у людини ще не повністю вивчений. Із сечею у незміненому вигляді виводиться від 1,3 до 12,6 % введеної дози, що свідчить про екстенсивний ненирковий кліренс. Паклітаксел метаболізується переважно у печінці і виводиться головним чином з жовчю. Імовірно, що метаболізація паклітакселу відбувається за участю ізоферментів цитохрому Р450. Середній рівноважний об’єм розподілу паклітакселу становив 198 до 688 л/м2, що свідчить про широкий позасудинний розподіл та/або зв’язування з тканинами. При інфузії тривалістю 3 години фармакокінетика паклітакселу мала нелінійний характер. При підвищенні дози на 30 %, з 135 мг/м2 до 175 мг/м2 поверхні тіла, максимальна концентрація (Cmax) у плазмі крові підвищувалася і площа під кривою «концентрація-час» (AUC) збільшувалася відповідно на 75 і 81 %.
Після внутрішньовенного введення дози 100 мг/м2 у вигляді тригодинної інфузії у 19 пацієнтів із саркомою Капоші середня Cmax була 1,53 нг/мл (діапазон 761-2,860 нг/мл) і середня AUC 5,619 нг·год/мл (діапазон 2,609-9,428 нг·год/мл). Кліренс становив 20,6 л/год/м2 (діапазон 11-38), а об’єм розподілу становив 291 л/м2 (діапазон 121-638). Термінальне напіввиведення – у середньому 23,7 години (діапазон 12-33).
Міжпацієнтна варіабельність у системному впливі паклітакселу була мінімальною. Не було ніяких доказів накопичення паклітакселу в організмі після кількох курсів лікування.
Результати досліджень in vitro свідчать, що 89-98 % паклітакселу зв’язується з білками плазми крові. Присутність циметидину, ранітидину, дексаметазону або дифенгідраміну не впливає на зв’язування паклітакселу з білками крові.
Метаболізм паклітакселу у людини вивчений не повністю. Середні значення для кумулятивної екскреції речовини вказують на те, що з сечею у незміненому вигляді виводиться від 1,3 до 12,6 % введеної дози, що свідчить про екстенсивний позанирковий кліренс. Паклітаксел метаболізується переважно у печінці і виводиться головним чином переважно з жовчю. Імовірно, метаболізм паклітакселу, у першу чергу, відбувається за участю ізоферментів цитохрому Р450. Після введення паклітакселу, поміченого радіоактивним ізотопом, у середньому 26 %, 2 % і 6 % радіоактивності було виведено з калом відповідно у вигляді 6α-гідроксипаклітакселу, 3’-р-гідроксипаклітакселу і 6α-3’-р-дигідроксипаклітакселу. Утворення цих гідроксильованих метаболітів каталізується відповідно ізоферментами CYP2C8, CYP3A4 і разом CYP2C8+CYP3A4.
Вплив порушень функцій нирок і печінки на метаболізм паклітакселу при тригодинній інфузії не вивчався. Фармакокінетичні параметри, отримані у 1 пацієнта, який потребував гемодіалізу і отримував паклітаксел у дозі 135 мг/м2 поверхні тіла шляхом тригодинних інфузій, не відрізнялися від показників у пацієнтів без порушення функції нирок.
У дослідженнях, де паклітаксел і доксорубіцин вводилися одночасно, розподіл і виведення доксорубіцину і його метаболітів були тривалими. Загальний вплив доксорубіцину на плазму крові був на 30 % вищим, коли паклітаксел вводили негайно після доксорубіцину, ніж у разі 24-годинного інтервалу між застосуваннями препарату.
Для застосування паклітакселу у комбінації з іншими препаратами необхідно звернутися до короткої характеристики лікарського засобу цисплатину або трастузумабу для інформації про застосування цих лікарських засобів.
Клінічні характеристики.
Показання.
· Рак яєчників:
– препарат першої лінії для лікування раку яєчників, а також у комбінації з цисплатином при поширеній формі раку яєчників або при залишкових пухлинах після лапаротомії розміром більше 1 cм;
– препарат другої лінії для лікування метастатичного раку яєчників, якщо стандартна терапія препаратами платини виявилася неефективною.
· Рак молочної залози:
– ад’ювантне лікування пацієнтів з ураженням лімфатичних вузлів після стандартної комбінованої терапії антрациклінами або циклофосфамідами;
– первинна хіміотерапія місцевопоширеного або метастатичного раку молочної залози, у комбінації з антрациклінами або з трастузумабом у разі виявленої імуногістохімічним методом надекспресії онкопротеїну HER-2 (3 +) або при наявності протипоказань до терапії антрациклінами;
– монотерапія метастатичного раку молочної залози після неефективної стандартної терапії.
· Поширений недрібноклітинний рак легенів (комбінована хіміотерапія з цисплатином у разі неможливості застосування хірургічного лікування та/або променевої терапії).
· Саркома Капоші (СК) у хворих на СНІД (у хворих на СНІД у разі неефективності попередньої терапії ліпосомальними антрациклінами).
Протипоказання.
· Гіперчутливість до паклітакселу або інших компонентів препарату (особливо до макроголгліцеролу рицинолеату).
· Нейтропенія (початкова кількість нейтрофілів
· Супутні тяжкі неконтрольовані інфекції у хворих на саркому Капоші.
· Тяжкі порушення функції печінки.
Особливі заходи безпеки.
Інструкції медичному персоналу
При роботі з Паклітакселом-Фармекс, як і з іншими цитостатичними препаратами, необхідно дотримуватись обережності. Приготуванням розчинів для інфузій має займатися підготовлений персонал у спеціально відведеній зоні з додержанням усіх правил асептики.
Необхідно користуватися захисними рукавичками. Слід уникати потрапляння розчинів паклітакселу на шкіру та слизові оболонки. Якщо це все ж таки трапилось, уражені ділянки шкіри слід промити водою з милом. У цих місцях можливе поколювання, печіння і почервоніння шкіри. При потраплянні препарату на слизові оболонки їх необхідно ретельно промити водою. При вдиханні розчинів паклітакселу можливі задишка, біль у грудях, печіння у горлі та нудота.
Невикористані розчини, інструменти та матеріали, що були в контакті з паклітакселом, необхідно знищувати згідно з установленою процедурою утилізації відходів, що містять цитотоксичні речовини.
Приготування інфузійних розчинів для внутрішньовенного введення.
Перед застосуванням концентрат для приготування розчину для інфузій Паклітаксел-Фармекс необхідно розвести, додержуючись правил асептики, 0,9 % розчином хлориду натрію, 5 % розчином глюкози або 5 % розчином глюкози у 0,9 % розчині хлориду натрію або 5 % розчином глюкози у розчині Рінгера до кінцевої концентрації 0,3-1,2 мг/мл.
Приготовані розчини для інфузій можуть бути каламутними, що зумовлено складом основи-носія. Фільтрація не дозволяє ліквідувати каламутність. Розчин паклітакселу необхідно вводити через вбудовані в інфузійні системи мембранні фільтри з розміром пор ≤ 0,22 мкм. При введенні через таку систему помітних втрат активності діючої речовини не спостерігається.
Щоб мінімізувати вилужування диетилгексилфталату (ДЕГФ) з інфузійних мішків, систем або іншого медичного обладнання з пластифікованого полівінілхлориду, розведені розчини для інфузій слід зберігати в посуді з матеріалів, що не містять ПВХ (пляшках зі скла, поліпропілену, мішках з поліпропілену, поліолефіну) і вводити через інфузійні системи з поліетилену. Фільтри можна підключати короткими трубками з полівінілхлориду, це не спричиняє значного вилужування ДЕГФ.
Рекомендації щодо зберігання препарату після відкриття флакона.
Після відкриття флакона перед розведенням: продемонстрована хімічна та фізична стабільність протягом 28 днів при температурі не вище