Состав: дарунавир
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ПРЕЗИСТА
(PREZISTA®)
Склад:
діюча речовина: 1 таблетка містить дарунавіру етанолату в кількості, що еквівалентно 75 та 150 мг дарунавіру;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, кросповідон, магнію стеарат, OPADRY® II White 85F18422 (макрогол 3350, титану діоксид (Е171), тальк).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування. Інгібітори протеази. Код АТС J05A Е10.
Клінічні характеристики.
Показання.
У комбінації з низькою дозою ритонавіру та іншими антиретровірусними агентами для лікування інфекції вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1) у дорослих пацієнтів, яким раніше застосовувалось антиретровірусне лікування, та для лікування інфекції ВІЛ-1 у дітей та підлітків віком від 6 років та масою тіла ≥ 20 кг, яким раніше застосовувалось антиретровірусне лікування.
Протипоказання.
Гіперчутливість до дарунавіру або до допоміжних речовин, що входять до складу препарату.
Пацієнти з тяжкою (клас С за шкалою Чайлд-П’ю) печінковою недостатністю.
Комбінація рифампіцин та Презиста при одночасному застосуванні з низькою дозою ритонавіру (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Комбінація лопановір/ритонавір (одночасне застосування може призвести до значного зниження концентрації дарунавіру, що може, в сою чергу, значно зменшити терапевтичний ефект дарунавіру).
Рослинні препарати, що містять екстракт звіробою (Hypericum perforatum) (через ризик зменшення концентрації в плазмі та зниження клінічного ефекту дарунавіру).
Одночасне застосування дарунавіру з низькою дозою ритонавіру та активними субстанціями, кліренс яких значною мірою визначається активністю ізоферменту CYPЗА4 та збільшення концентрації яких у плазмі пов'язано з виникненням серйозних та/або загрозливих для життя побічних ефектів. До таких засобів належать антиаритмічні (аміодарон, бепридил, хінідин, лідокаїн системного застосування), та протиастматичні (астемізол, терфенадин) препарати; препарати, що містять алкалоїди ріжків (наприклад, дигідроерготамін, ергоновін, ерготамін, та метилергоновін); препарати, що збільшують моторику травного тракту (цисаприд), нейролептики (пімозид, сертіндол); седативні/снодійні (триазолам, мідазолам, що приймаються внутрішньо (застереження щодо парентерального застосування мідазоламу див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)) та інгібітори HMG-CoA-редуктази (симвастатин і ловастатин) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Спосіб застосування та дози.
Лікування повинен починати спеціаліст з терапії ВІЛ інфекції.
Препарат Презиста слід призначати у комбінації із низькою дозою ритонавіру як засіб, що покращує фармакокінетичні характеристики дарунавіру, а також у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Перед початком терапії Презиста/ритонавір необхідно ознайомитися з інформацією щодо застосування ритонавіру.
Дорослі.
Пацієнти, які раніше вже застосовували антиретровірусну терапію.
Рекомендована доза Презисти по 600 мг 2 рази на добу в комбінації зі 100 мг ритонавіру 2 рази на добу; приймають під час їди. Тип їжі не впливає на абсорбцію дарунавіру.
Застосування препарату Презиста у дозі 75 мг або 150 мг, призначеній для дітей, призводить до високого навантаження таблетками дорослих пацієнтів. Тому таке застосування рекомендоване лише у випадку, коли доступна доза препарату Презиста 300 мг або 600 мг не підходить через труднощі при ковтанні або гіперчутливості до певних барвників.
Пацієнти, які раніше не застосовували антриретровірусну терапію.
Препарат Презиста у дозах 75 мг та 150 мг не показаний для лікування пацієнтів, які не застосовували антиретровірусну терапію. Рекомендації щодо дозування для пацієнтів, які раніше не застосовували антриретровірусну терапію, див. в інструкції для медичного застосування таблеток Презиста 400 мг.
Після початку терапії препаратом Презиста пацієнтів слід попередити, що не можна змінювати дозу або припиняти лікування без консультації з лікарем.
Діти.
Діти віком від 6 до 17 років та масою тіла ≥ 20 кг, які раніше застосовували антиретровірусну терапію.
Рекомендована доза таблеток Презиста та ритонавір для пацієнтів віком
від 6 до 17 років, які раніше вже застосовували антиретровірусну терапію.
Маса тіла (кг)
Доза
³ 20 кг –
375 мг Презиста/50 мг ритонавіру 2 рази на добу
³ 30 кг –
450 мг Презиста/60 мг ритонавіру 2 рази на добу
³ 40 кг
600 мг Презиста/100 мг ритонавира 2 рази на добу
Рекомендована доза Презисти з низькою дозою ритонавіру не повинна перевищувати рекомендовану дозу для дорослих пацієнтів (600/100 мг два рази на добу).
Презисту у комбінації із ритонавіром застосовують 2 рази на добу під час їди. Тип їжі не впливає на абсорбцію дарунавіру.
Діти віком до 6 років або з масою тіла
*Ефективність та безпечність використання Презисти з низькими дозами ритонавіру та будь-якими іншими інгібіторами протеази (наприклад (фос)ампренавіром, нелфінавіром та тіпранавіром) не встановлено у ВІЛ-позитивних пацієнтів. Згідно з чинними клінічними протоколами, дуальна терапія з інгібіторами протеази загалом не рекомендована.
Діти.
Дослідження взаємодії проводилися лише за участі дорослих пацієнтів.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії. Дарунавір є інгібітором димеризації та каталітичної активності протеази
вірусу імунодефіциту людини першого типу ВІЛ-1 (Kd 4,5 х 10-12 М). Препарат вибірково
інгібує розщеплення поліпротеїнів Gag-Pol ВІЛ в інфікованих вірусом клітинах та
запобігає утворенню повноцінних вірусів.
Противірусна активність in vitro. Дарунавір виявляє активність проти лабораторних
штамів та клінічних ізольованих ВІЛ-1 та лабораторних штамів ВІЛ-2 гостроінфікованих
ліній Т-клітин, мононуклеарних клітин периферичної крові людини та людських
моноцитів/макрофагів з медіаною ЕС50 величиною в межах 1,2-8,5 нМ (0,7 - 5,0 нг/мг).
Дарунавір виявляє антивірусну активність in vitro проти широкого спектру ВІЛ-1 групи М (А, В, С, D, Е, F, G) та групи О первинно ізольованих з ЕС50 величиною в межах від
концентрації в межах від 87 мкМ до > 100 мкМ.
Резистентність. In vitro селекція вірусів, резистентних до дарунавіру з дикого типу ВІЛ-1 (більше 3 років). Відібрані віруси були не здатні до росту за наявності даруновіру в
концентрації понад 400 нМ. Віруси, що були відібрані у цьому стані та виявляли знижену
чутливість до дарунавіру (діапазон змін у 23-50 рази), містили 2 з 4 амінокислот,
заміщених у гені протеази. Ідентифікація фактора, що визначає зниження чутливості до
дарунавіру у цих вірусів, досліджується.
Фармакокінетика.
Фармакокінетичні властивості дарунавіру, що застосовувався в комбінації з ритонавіром,
вивчали у здорових добровольців та у ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Концентрації
дарунавіру в плазмі були вищі у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, ніж у здорових людей. Цю
розбіжність можна пояснити більш високими концентраціями альфа-1-кислого
глікопротеїну (AAG) у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, внаслідок чого більша кількість
дарунавіру зв'язується з AAG плазми, тим самим збільшуючи концентрацію дарунавіру в
плазмі. Дарунавір метаболізується переважно ферментами CYP3A. Ритонавір інгібує
ферменти CYP3A печінки і таким чином суттєво збільшує концентрацію дарунавіру в
плазмі.
Абсорбція Після застосування перорально дарунавір швидко абсорбується в шлунково-
кишковому тракті. Максимальна концентрація дарунавіру в плазмі за наявності низької
дози ритонавіру досягається через 2,5-4 год. Абсолютна біодоступність однієї дози
дарунавіру (600 мг) при застосуванні внутрішньо становила близько 37 % і збільшувалася до 82 % за наявності ритонавіру (100 мг 2 рази на добу). Загальний фармакокінетичний ефект ритонавіру виявляється приблизно в 14-разовому збільшенні концентрації дарунавіру в плазмі після одного прийому всередину 600 мг дарунавіру в комбінації з ритонавіром (100 мг двічі на добу).
При застосуванні натще відносна біодоступність дарунавіру за наявності низької дози
ритонавіру була на 30 % нижчою, ніж при застосуванні під час їди. Таким чином, таблетки Презиста слід приймати разом із ритонавіром під час їди. Характер їжі не впливав на концентрацію дарунавіру в плазмі.
Розподіл. Близько 95 % дарунавіру зв'язується з білками плазми, насамперед з альфа-1-
кислим глікопротеїном.
Після внутрішньовенного введення, об’єм розподілу дарунавіру становив 88,1±59,01 (середнє значення ± SD) і збільшувався до 131±49,91 (середнє значення ± SD) у присутності 100 мг ритонавіру двічі на день.
Метаболізм. В експериментах in vitro на мікросомах печінки людини було показано, що
дарунавір піддається переважно окислювальному метаболізму. Дарунавір інтенсивно
метаболізується в печінці системою цитохрому, майже виключно ізоферментом CYP3A4.
Дослідження, в якому здорові добровольці приймали І І4С-дарунавір, показало, що більша частина радіоактивності в плазмі після одноразового застосування 400 мг дарунавіру та 100 мг ритонавіру припадала на частку незміненого дарунавіру. У людини ідентифіковано щонайменше 3 окислених метаболіти дарунавіру; активність усіх метаболітів відносно дикого типу ВІЛ була принаймні в 10 разів меншою від активності самого дарунавіру.
Виведення Після одноразового застосування 400 мг І4С-дарунавіру та 100 мг ритонавіру
близько 79,5 та 13,9 % радіоактивності визначалися в калі та сечі відповідно. На частку
незміненого дарунавіру припадало близько 41,2 та 7,7 % радіоактивності в калі та сечі
відповідно. Кінцевий період напіввиведення дарунавіру становив близько 15 годин при
його застосуванні в комбінації з ритонавіром. Кліренс дарунавіру після
внутрішньовенного введення 150 мг становив 32,8 л/г (без ритонавіру) та 5,91 л/г за
наявності низької дози ритонавіру.
Особливі групи хворих.
Діти. Дозування комбінації Презиста/ритонавір відповідно маси призвело до розподілу
дарунавіру, співставного з таким у дорослих пацієнтів, які застосовували комбінацію
Презиста/ритонавір 600/100 мг 2 рази на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Пацієнти літнього віку. Фармакокінетичний аналіз у ВІЛ-інфікованих пацієнтів
продемонстрував відсутність значних розбіжностей фармакокінетичних параметрів
дарунавіру у вікових групах 18-75 років (n=12, вік 65 років і старше) (див. розділ
«Особливості застосування»).
Стать. Популяційний фармакокінетичний аналіз виявив дещо вищі (16,8 %) концентрації
дарунавіру у ВІЛ-інфікованих жінок, ніж у ВІЛ-інфікованих чоловіків. Така розбіжність
не є клінічно значущою.
Пацієнти з порушенням функції нирок. Результати досліджень з використанням 14С-дарунавіру в комбінації з ритонавіром показали, що близько 7,7 % прийнятої дози екскретувалось із
сечею у незміненому вигляді. У пацієнтів із порушенням функції нирок фармакокінетику
дарунавіру не вивчали, але популяційний фармакокінетичний аналіз продемонстрував
відсутність значних відмінностей фармакокінетики дарунавіру у пацієнтів з помірно
вираженими порушеннями функції нирок (кліренс сироваткового креатиніну 30-60
мл/хв, n =20) (див. розділ «Показання» та «Особливості застосування»).
Пацієнти з порушенням функції печінки. Дарунавір метаболізується та виводиться переважно через печінку. У дослідженнях різноманітних доз при одночасному застосуванні Презисти з ритонавіром (600/100 мг) двічі на день було встановлено, що загальна концентрація дарунавіру в плазмі у пацієнтів з середньою (клас А за шкалою Чайлд-П'ю, n=8) та помірною (клас В за шкалою Чайлд-П'ю, n=8) печінковою недостатністю були схожими з такими у здорових людей. Однак концентрація вільної фракції дарунавіру була близько 55 % (клас А за шкалою Чайлд-П'ю) і 100 % (клас В за шкалою Чайлд-П'ю) відповідно.
Клінічна важливість підвищення не відома, однак застосовувати Презисту слід з
обережністю. Вплив тяжкої печінкової недостатності на фармакокінетику дарунавіру не встановлювався (див. розділи «Показання», «Протипоказання» та «Особливості
застосування»).
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості:
Основні фізико-хімічні властивості:
таблетки по 75 мг: білі овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з написом «75» на
одному боці та «ТМС» - на іншому;
таблетки по 150 мг: білі овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з написом «150»
на одному боці та «ТМС» - на іншому.
Термін придатності. 2 роки.
Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 °С, у недоступному для дітей місці.
Упаковка.
Таблетки по 75 мг: по 480 таблеток у флаконі, по 1 флакону в картонній пачці;
таблетки по 150 мг: по 240 таблеток у флаконі, по 1 флакону в картонній пачці;
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
Янссен-Сілаг С.п.А, Італія/ Janssen Cilag S.p.A., Italy
Янссен-Орто ЛЛС, США/ Janssen-Orto LLC, USA.
Місцезнаходження.
Віа С.Янссен, 04010 Борго Сан Мішель, Латіна, Італія/
Via C. Janssen, 04010 Borgo S. Michele, Latina, Italy.
Стейт Роуд 933 км 0.1, Мемі Ворд, Гурабо, Пуерто Ріко, 00778, США/
State Road 933 km 0.1, Mamey Ward, Gurabo, Puerto Rico 00778, USA.