ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
РЕВАЦИО
(REVATIO®)
Склад:
діюча речовина: 1 таблетка містить 28,09 мг силденафілу цитрату, що еквівалентно 20 мг силденафілу;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кальцію гідрофосфат безводний, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, Opadry® білий (OY-LS-28914) (гіпромелоза; лактоза, моногідрат; гліцеролу триацетат; титану діоксид (Е 171)), Opadry® прозорий (YS-2-19114-A) (гіпромелоза; гліцеролу триацетат).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: круглі, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки від білого до майже білого кольору, з тисненням «RVT 20» з одного боку і «Pfizer» – з іншого.
Фармакотерапевтична група.
Засоби, що застосовуються при еректильній дисфункції. Код АТХ G04В Е03.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Силденафіл є потужним і селективним інгібітором специфічної фосфодіестерази типу 5 (ФДЕ5) циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) - ферменту, що відповідає за розпад цГМФ. Окрім наявності цього ферменту в печеристих тілах статевого члена, ФДЕ5 також присутня у легеневій судинній системі. Таким чином, силденафіл підвищує вміст цГМФ у гладком’язових клітинах легеневих судин, що призводить до їх розслаблення. У пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією це може призвести до вазодилатації легеневого судинного русла і, меншою мірою, до розширення судин системного кровотоку.
Фармакодинамічні ефекти.
Дослідження in vitro продемонстрували, що силденафіл є селективним до ФДЕ5. Його вплив є більш потужним саме на ФДЕ5, ніж на інші відомі фосфодіестерази. Його селективність у 10 разів вища, ніж до ФДЕ6, що бере участь у процесах фотоперетворення у сітківці, а також – у 80 разів вища, ніж до ФДЕ1, і у 700 разів вища, ніж до ФДЕ2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 і 11. Зокрема, силденафіл має більш ніж у 4000 разів вищу селективність до ФДЕ5, ніж до ФДЕ3, цАМФ-специфічної ізоформи фосфодіестерази, що задіяна в регуляції серцевої скоротливості.
Силденафіл спричинює легке і минуще зниження системного артеріального тиску, що у більшості випадків не має клінічних проявів. Після тривалого застосування дози 80 мг 3 рази на добу пацієнтами із системною гіпертензією середнє зниження рівня систолічного і діастолічного артеріального тиску порівняно з вихідними показниками становило 9,4 мм рт. ст. та 9,1 мм рт. ст. відповідно. Після тривалого застосування дози 80 мг 3 рази на добу пацієнтам із легеневою артеріальною гіпертензією спостерігалося менш виражене зниження артеріального тиску (зниження як систолічного, так і діастолічного тиску на 2 мм рт.ст.). При застосуванні рекомендованої дози 20 мг 3 рази на добу не спостерігалося зниження ні систолічного, ні діастолічного тиску.
Разове застосування силденафілу у дозі до 100 мг перорально у здорових добровольців не призводило до клінічно значущого впливу на показники ЕКГ. Після тривалого застосування у дозі 80 мг 3 рази на добу у пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією не спостерігалося клінічно значущого впливу на показники ЕКГ.
У ході дослідження гемодинамічних ефектів разової дози 100 мг силденафілу перорально у 14 пацієнтів із тяжкою ішемічною хворобою серця (> 70 % стенозу принаймні однієї коронарної артерії) середні значення систолічного і діастолічного артеріального тиску у стані спокою знизилися на 7 % і 6 % відповідно порівняно з вихідними значеннями. Середній легеневий систолічний артеріальний тиск знизився на 9 %. Силденафіл не впливав на серцевий викид і не погіршував кровотік по стенозованих коронарних артеріях.
У декількох пацієнтів, які проходили 100-відтінковий тест Фарнсворта-Манселла, через 1 годину після прийому 100 мг були виявлені легкі та минущі відмінності в розпізнаванні кольорів (синій/зелений). Через 2 години такі ефекти не спостерігалися. Можливо, механізм цієї зміни у розпізнаванні кольорів пов’язаний із пригніченням ФДЄ6, яка бере участь у фотоперетворювальному каскаді реакцій у сітківці. Силденафіл не впливав на гостроту зору або контрастну чутливість. У ході невеликого плацебо-контрольованого дослідження серед пацієнтів із документально підтвердженою ранньою віковою макулярною дегенерацією (п = 9) силденафіл (разова доза 100 мг) не продемонстрував жодних значних змін у результатах проведених досліджень зору (гострота зору, сітка Амслера, моделювання розпізнавання кольорів світлофора, периметр Хамфрі і фотострес).
Клінічна ефективність та безпека.
Ефективність у дорослих пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією. Було проведено рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження за участю 278 пацієнтів із первинною легеневою гіпертензією, легеневою артеріальною гіпертензією, асоційованою із захворюванням сполучної тканини і легеневою артеріальною гіпертензією після хірургічного усунення вроджених вад серця. Пацієнти були рандомізовані в одну з 4 груп застосування плацебо, силденафілу 20 мг, 40 мг або 80 мг 3 рази на добу. З 278 рандомізованих пацієнтів 277 отримали щонайменше одну дозу досліджуваного лікарського засобу. Досліджувана популяція включала 68 (25 %) чоловіків і 209 (75 %) жінок; середній вік пацієнтів становив 49 років (діапазон 18-81 рік); вихідна дистанція тесту з 6-хвилинною ходьбою становила від 100 до 450 м включно (в середньому 344 м). У 175 (63 %) включених у дослідження пацієнтів була діагностована первинна легенева гіпертензія, у 84 (30 %) – легенева артеріальна гіпертензія, асоційована із захворюванням сполучної тканини, і у 18 (7 %) – легенева артеріальна гіпертензія після хірургічного усунення вроджених вад серця. Більшість пацієнтів відносилися до II (107/277, 39 %) або III (160/277, 58 %) функціонального класу за класифікацією ВООЗ із середньою вихідною дистанцією тесту з 6-хвилинною ходьбою 378 і 326 м відповідно; менша частина пацієнтів початково відносилася до I (1/277, 0,4 %) або IV (9/277, 3 %) класу. Пацієнти з фракцією викиду лівого шлуночка 20 кг на базовому рівні оцінювалися за методом Каплана-Мейєра та становили 94 %, 93 % і 85 % при застосуванні низьких, середніх та висок доз препарату відповідно. Для пацієнтів з масою тіла ≤ 20 кг на базовому рівні показники виживання становили 94 % та 93 % при застосуванні середніх та висок доз препарату відповідно (див. розділ «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).
Під час дослідження було зареєстровано 42 летальних випадки, які сталися під час лікування або під час періоду подальшого спостереження за виживанням. 37 летальних випадків відбулися до того, як Комітетом з моніторингу даних було прийнято рішення про зниження доз, що було засноване на дисбалансі рівня летальності, що спостерігався при підвищенні доз силденафілу. З цих 37 випадків кількість (%) летальних випадків у групах низької, середньої і високої доз силденафілу становила 5/55 (9,1 %), 10/74 (13,5 %) і 22/100 (22 %) відповідно. Згодом було зареєстровано ще 5 летальних випадків. Летальні випадки були пов’язані з легеневою артеріальною гіпертензією. Пацієнтам дитячого віку з легеневою артеріальною гіпертензією не слід застосовувати дози силденафілу, що перевищують рекомендовані (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).
Після 1 року від початку плацебо-контрольованого дослідження було проведено оцінку піка VO2. У 52 % (59/114) від загальної кількості пацієнтів, які застосовували Ревацио та розвиток яких дає можливість виконати кардіопульмонарний навантажувальний тест, не спостерігалося зниження піка VO2 порівняно з вихідним рівнем, зареєстрованим на початковому етапі застосування препарату Ревацио. Аналогічно у 191 із 229 пацієнтів (83 %), які застосовували силденафіл, функціональний стан за класифікацією ВООЗ підтримувався на одному рівні або покращився за даними оцінки через 1 рік.
Фармакокінетика.
Всмоктування. Силденафіл швидко всмоктується. Максимальна концентрація препарату у плазмі крові досягається у межах від 30 до 120 хвилин (у середньому 60 хвилин) від моменту перорального застосування препарату натще. Середня абсолютна біодоступність при пероральному застосуванні становить 41 % (діапазон – 25-63 %). Після перорального застосування силденафілу у діапазоні доз від 20 до 40 мг 3 рази на добу перорально AUC і Cmax підвищуються пропорційно дозі. Після застосування дози 80 мг 3 рази на добу перорально спостерігається підвищення концентрації силденафілу у плазмі крові, що є більшим за пропорційне. У пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією біодоступність силденафілу після застосування у дозі 80 мг 3 рази на добу є в середньому на 43 % (90 % ДІ: 27-60 %) вищою порівняно з нижчими дозами.
При застосуванні силденафілу під час прийому їжі швидкість всмоктування уповільнюється із середньою затримкою Tmax 60 хвилин та середнім зниженням Cmax 29 %, хоча ступінь абсорбції суттєво не змінюється (AUC знижується на 11 %).
Розподіл. Середній рівноважний об’єм розподілу силденафілу становить 105 л, що вказує на його розподіл у тканинах. Після перорального застосування силденафілу у дозі 20 мг 3 рази на добу середня максимальна загальна концентрація силденафілу у плазмі крові у рівноважному стані становить близько 113 нг/мл. Силденафіл та його основний циркулюючий N-десметил метаболіт приблизно на 96 % зв’язуються з білками плазми. Зв’язування з білками не залежить від загальної концентрації препарату.
Біотрансформація. Силденафіл метаболізується переважно печінковими мікросомальними ізоферментами CYP3A4 (основний шлях) та CYP2C9 (другорядний шлях). Основний циркулюючий метаболіт є результатом N-деметилювання силденафілу. Цей метаболіт, подібно до силденафілу, має селективність до фосфодіестерази, а його активність in vitro щодо ФДЕ5 становить приблизно 50 % активності лікарського засобу. N-десметил метаболіт далі метаболізується з періодом напіввиведення близько 4 годин. У пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією концентрація N-десметил метаболіту у плазмі крові становить приблизно 72 % від концентрації силденафілу після застосування дози 20 мг 3 рази на добу (фармакологічна дія метаболіту становила 36 % такої для силденафілу). Подальший вплив на ефективність невідомий.
Елімінація. Загальний кліренс силденафілу становить 41 л/годину з термінальним періодом напіввиведення 3-5 годин. Після перорального або внутрішньовенного введення силденафіл виводиться у вигляді метаболітів переважно з фекаліями (близько 80 % введеної пероральної дози) і у меншій кількості – з сечею (приблизно 13 % введеної пероральної дози).
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів.
Пацієнти літнього віку. Здорові добровольці літнього віку (65 років і старші) мали знижений кліренс силденафілу, що призводило до підвищення на 90 % концентрації силденафілу та активного N-десметил метаболіту у плазмі крові порівняно з аналогічними показниками у молодших здорових добровольців (віком 18-45 років). У зв’язку з віковими відмінностями у зв’язуванні з білками плазми крові відповідне підвищення концентрації вільного силденафілу у плазмі крові становить приблизно 40 %.
Ниркова недостатність. У добровольців із легкою або помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30-80 мл/хв) після застосування разової пероральної дози 50 мг силденафілу фармакокінетика останнього не змінювалася. У добровольців із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 150 мкМ).
Немає даних щодо взаємодії силденафілу із неспецифічними інгібіторами фосфодіестерази, такими як теофілін або дипіридамол.
Дослідження іn vivo. При застосуванні силденафілу (50 мг) одночасно з толбутамідом (250 мг) або варфарином (40 мг), що також метаболізуються системою CYP2C9, значущих взаємодій не спостерігалося.
Силденафіл не мав суттєвого впливу на експозицію аторвастатину (AUC збільшилася на 11 %), що вказує на відсутність клінічно значущого впливу силденафілу на CYP3A4.
Взаємодії між силденафілом (100 мг разово) та аценокумаролом не спостерігалося.
Силденафіл (50 мг) не збільшує часу кровотечі, спричиненої застосуванням ацетилсаліцилової кислоти (150 мг).
Силденафіл (50 мг) не посилював гіпотензивний ефект алкоголю у здорових добровольців при середніх максимальних рівнях алкоголю в крові 80 мг/дл.
У ході дослідження серед здорових добровольців силденафіл у рівноважному стані (80 мг 3 рази на добу) призвів до збільшення AUC босентану (125 мг 2 рази на добу) на 50 %. Популяційний фармакокінетичний аналіз даних дослідження за участі дорослих пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією з базовою терапію босентаном (62,5-125 мг 2 рази на добу) свідчить про несуттєве підвищення (17 %; 95 % довірчий інтервал (ДІ) від -4,7 до +52) AUC босентану при одночасному застосуванні силденафілу в рівноважному стані (20 мг 3 рази на добу) з меншою магнітудою, ніж спостерігали у здорових добровольців при одночасному застосуванні 80 мг силденафілу 3 рази на добу (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).
Під час спеціального дослідження взаємодії, у якому силденафіл (100 мг) застосовувався одночасно з амлодипіном пацієнтами з артеріальною гіпертензією, спостерігалося додаткове зниження систолічного артеріального тиску у пацієнтів, які знаходилися у положенні лежачи на спині, на 8 мм рт. ст. Відповідне додаткове зниження діастолічного артеріального тиску у положенні лежачи на спині становило 7 мм рт. ст. За величиною ці додаткові зниження артеріального тиску були аналогічні тим, що спостерігалися при застосуванні здоровими добровольцями тільки силденафілу.
У ході 3 спеціальних досліджень взаємодії лікарських засобів блокатор α-адренорецепторів доксазозин (4 мг і 8 мг) і силденафіл (25 мг, 50 мг або 100 мг) одночасно застосовувалися пацієнтами з доброякісною гіперплазією передміхурової залози, стабілізація стану яких була досягнута при лікуванні доксазозином. У цих досліджуваних групах пацієнтів спостерігали середнє додаткове зниження систолічного і діастолічного артеріального тиску у положенні лежачи на спині відповідно на 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. і 8/4 мм рт. ст., і середнє додаткове зниження артеріального тиску, коли пацієнти знаходилися у положенні стоячи, відповідно на 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст. і 4/5 мм рт. ст. При одночасному застосуванні силденафілу і доксазозину пацієнтам, стабілізація стану яких була досягнута при лікуванні доксазозином, іноді повідомлялося про виникнення симптоматичної ортостатичної гіпотензії. У цих повідомленнях йшлося про випадки запаморочення і переднепритомний стан, але без синкопе. Одночасне застосування силденафілу пацієнтам, які застосовують блокатори α-адренорецепторів, може призвести до симптоматичної гіпотензії у схильних до цього осіб (див. розділ «Особливості застосування»).
Силденафіл (100 мг разово) не впливає на фармакокінетичні характеристики у рівноважному стані інгібітору протеази ВІЛ саквінавіру, що є субстратом/інгібітором CYP3A4.
Відповідно до відомого впливу на метаболізм оксиду азоту/цГМФ, силденафіл потенціював гіпотензивні ефекти нітратів, тому його одночасне застосування з донорами оксиду азоту або нітратами у будь-якій формі протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Силденафіл не мав клінічно значущого впливу на рівні пероральних контрацептивів (етинілестрадіол 30 мкг та левоноргестрел 150 мкг) у плазмі крові.
Діти. Дослідження взаємодії проводилися лише за участю дорослих.
Особливості застосування.
Ефективність препарату Ревацио для пацієнтів із тяжкою легеневою артеріальною гіпертензією (IV функціональний клас) не встановлена. При погіршенні клінічного стану слід застосовувати лікарські засоби, рекомендовані для лікування захворювання тяжкого ступеня (наприклад епопростенол). Співвідношення користь-ризик силденафілу для пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією І функціонального класу не визначалося.
Клінічні дослідження щодо ефективності застосування силденафілу проводили для таких форм легеневої артеріальної гіпертензії, як первинна (ідіопатична) легенева артеріальна гіпертензія та легенева артеріальна гіпертензія, асоційована із захворюванням сполучної тканини або з вродженими вадами серця. Застосування силденафілу при інших формах легеневої артеріальної гіпертензії не рекомендується.
Пігментна дистрофія сітківки. Безпека силденафілу не досліджувалася у пацієнтів із встановленими спадковими дегенеративними порушеннями сітківки, такими як пігментна дистрофія сітківки (у деяких із цих пацієнтів наявні генетичні порушення ретинальної фосфодіестерази), тому застосовувати препарат цій категорії пацієнтів не рекомендується.
Судинорозширювальна дія. Перед застосуванням силденафілу лікарі повинні ретельно зважити, чи може легка або помірна судинорозширювальна дія силденафілу несприятливо вплинути на пацієнтів із певними супутніми станами, наприклад із гіпотонією, гіповолемією, тяжким порушенням відтоку крові з лівого шлуночка або вегетативною дисфункцією.
Фактори ризику розвитку серцево-судинних захворювань. У період постмаркетингового застосування силденафілу для корекції еректильної дисфункції у чоловіків повідомлялося про розвиток серйозних побічних реакцій з боку серцево-судинної системи, включаючи інфаркт міокарда, нестабільну стенокардію, раптову серцеву смерть, шлуночкову аритмію, цереброваскулярний крововилив, транзиторну ішемічну атаку, артеріальну гіпертонію та гіпотонію, які за часом збігалися із застосуванням силденафілу. Більшість пацієнтів (але не всі) вже мали фактори ризику розвитку серцево-судинних захворювань. Багато побічних реакцій спостерігалися під час або одразу після статевого акту та декілька – невдовзі після застосування силденафілу без сексуальної активності. Тому неможливо визначити, чи існує безпосередній зв’язок між зазначеними вище побічними реакціями та цими або іншими факторами.
Пріапізм. Силденафіл слід застосовувати з обережністю пацієнтам з анатомічною деформацією статевого члена (наприклад, при викривленні статевого члена, кавернозному фіброзі або хворобі Пейроні) або пацієнтам зі станами, що сприяють розвитку пріапізму (такими як серпоподібноклітинна анемія, множинна мієлома або лейкемія).
Після виходу препарату на ринок повідомлялося про випадки подовженої ерекції та пріапізму. У разі коли ерекція триває більш ніж 4 години, пацієнтам слід негайно звернутись за медичною допомогою. За відсутності негайного лікування пріапізм може призвести до пошкодження тканин пеніса та до стійкої втрати потенції (див. розділ «Побічні реакції»).
Вазооклюзивні кризи у пацієнтів із серпоподібноклітинною анемією. Силденафіл не слід застосовувати пацієнтам із легеневою артеріальною гіпертензією, вторинною щодо серпоподібноклітинної анемії. У клінічному дослідженні випадки вазооклюзивних кризів, що потребували госпіталізації, реєструвалися частіше у пацієнтів, які застосовували Ревацио, порівняно із пацієнтами, які застосовували плацебо, що призвело до передчасного завершення цього дослідження.
Побічні реакції з боку органів зору. При застосуванні силденафілу та інших інгібіторів ФДЕ-5 були отримані спонтанні повідомлення про випадки порушення зору. Про випадки неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва, що є рідкісним станом, надходили спонтанні повідомлення та у наглядовому дослідженні їх пов’язували із застосуванням силденафілу та інших інгібіторів ФДЕ-5 (див. розділ «Побічні реакції»). У разі будь-якого раптового порушення зору лікування слід негайно припинити та застосувати альтернативну терапію (див. розділ «Протипоказання»).
Блокатори α-адренорецепторів. Пацієнтам, які застосовують блокатори α-адренорецепторів, застосовувати силденафіл слід з обережністю, оскільки така комбінація може призвести до симптоматичної гіпотензії у деяких схильних до цього пацієнтів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). З метою мінімізації ризику розвитку ортостатичної гіпотензії терапію силденафілом можна розпочинати лише у гемодинамічно стабільних пацієнтів, які застосовують блокатори α-адренорецепторів. Крім того, слід проінформувати пацієнтів, як діяти у разі появи симптомів ортостатичної гіпотензії.
Порушення згортання крові. Дослідження тромбоцитів людини продемонстрували, що in vitro силденафіл потенціює антиагрегаційні ефекти натрію нітропрусиду. Немає інформації щодо безпеки застосування силденафілу пацієнтами з порушеннями згортання крові або гострою пептичною виразкою. Таким чином, застосування силденафілу пацієнтами цієї групи можливе лише після ретельної оцінки співвідношення користі та ризику.
Антагоністи вітаміну К. У пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією ризик виникнення кровотечі може бути вищим у випадку, коли силденафіл починають застосовувати пацієнтам, які вже застосовують антагоністи вітаміну К, особливо це стосується пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією, асоційованою із захворюванням сполучної тканини.
Оклюзивні захворювання вен. Немає даних щодо застосування силденафілу пацієнтам з легеневою гіпертензією, спричиненою легеневим оклюзивним захворюванням вен. У таких пацієнтів при застосуванні вазодилататорів (головним чином простацикліну) були зареєстровані випадки розвитку небезпечного для життя набряку легень. Таким чином, якщо при застосуванні силденафілу пацієнтам із легеневою гіпертензією виникають ознаки набряку легень, слід запідозрити можливість наявності асоційованого оклюзивного захворювання вен.
Непереносимість галактози. Препарат містить лактозу, тому його не слід застосовувати пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа та мальабсорбція глюкози-галактози.
Застосування силденафілу у комбінації з босентаном. Відсутні переконливі дані щодо ефективності застосування силденафілу пацієнтам, які отримують терапію босентаном.
Одночасне застосування з іншими інгібіторами ФДЕ5. Безпека та ефективність одночасного застосування силденафілу з іншими інгібіторами ФДЕ5, включаючи препарат Віагра®, не вивчалися для пацієнтів з артеріальною легеневою гіпертензією. Тому застосування таких комбінацій не рекомендоване (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Жінки репродуктивного віку та засоби контрацепції для чоловіків та жінок. У зв’язку із відсутністю достатньої кількості інформації щодо ефектів препарату Ревацио у вагітних жінок, застосовувати даний препарат жінкам репродуктивного віку, які можуть завагітніти, не рекомендується, окрім випадків, коли застосовуються належні засоби контрацепції.
Період вагітності. Немає даних щодо застосування силденафілу вагітним жінкам. Дослідження на тваринах не вказують на наявність безпосереднього або опосередкованого впливу препарату на перебіг вагітності та розвиток ембріона/плода. Дослідження на тваринах продемонстрували наявність токсичного впливу препарату на постнатальний розвиток.
Через відсутність достатньої кількості даних Ревацио не слід застосовувати вагітним жінкам, окрім випадків, коли існує нагальна потреба застосування препарату.
Період годування груддю. Невідомо, чи проникає силденафіл у грудне молоко, тому його не слід застосовувати у період годування груддю.
Фертильність. Базуючись на стандартних дослідженнях фертильності та згідно з даними доклінічних досліджень специфічного ризику для людини не існує.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Ревацио чинить помірний вплив на здатність керувати автотранспортом чи працювати з іншими механізмами. Оскільки під час клінічних досліджень силденафілу повідомлялося про розвиток запаморочення і порушення зору, перед тим як сідати за кермо чи працювати з іншими механізмами, пацієнти мають бути проінформовані, як саме застосування препарату Ревацио може на них вплинути.
Спосіб застосування та дози.
Ревацио призначений для перорального застосування. Таблетки слід приймати з інтервалом приблизно 6-8 годин незалежно від прийому їжі.
Розпочинати і контролювати лікування має лікар із досвідом лікування легеневої артеріальної гіпертензії. У разі клінічного погіршення під час лікування препаратом Ревацио слід розглянути можливість застосовування альтернативної терапії.
Дорослі.
Рекомендована доза препарату становить 20 мг 3 рази на добу. Якщо застосування наступної дози препарату було пропущене, слід якнайшвидше прийняти наступну дозу та продовжувати застосування препарату у звичайному режимі. Не слід застосовувати подвійну дозу препарату для того, щоб компенсувати пропущену дозу.
Пацієнти, які застосовують інші лікарські засоби. Взагалі будь-яку корекцію дози слід проводити тільки після ретельної оцінки співвідношення користі та ризику. У разі призначення силденафілу пацієнтам, які вже застосовують інгібітори CYP3A4, такі як еритроміцин або саквінавір, слід розглянути можливість зниження дози препарату Ревацио до 20 мг 2 рази на добу. У разі одночасного застосування силденафілу з такими більш потужними інгібіторами CYP3A4, як кларитроміцин, телітроміцин і нефазодон, дозу препарату Ревацио рекомендується знизити до 20 мг 1 раз на добу. Щодо застосування силденафілу у комбінації з найбільш потужними інгібіторами CYP3A4 див. розділ «Протипоказання». Корекція дози силденафілу може бути необхідною у разі його застосування одночасно із індукторами CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Пацієнти літнього віку (віком від 65 років). Немає необхідності у корекції дози пацієнтам літнього віку. Клінічна ефективність, що характеризується відстанню, пройденою за 6 хвилин, у пацієнтів літнього віку може бути меншою.
Пацієнти з нирковою недостатністю. Пацієнтам із нирковою недостатністю, у тому числі з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну
Пацієнти з печінковою недостатністю. Пацієнтам із порушенням функції печінки (клас А і В за класифікацією Чайлда-П’ю) корекція початкової дози не потрібна. Необхідність зниження дози препарату до 20 мг 2 рази на добу може бути розглянута після ретельної оцінки користі і ризику і тільки тоді, коли лікування погано переноситься.
Ревацио протипоказаний пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Чайлда-П’ю) (див. розділ «Протипоказання»).
Припинення лікування. Існують обмежені дані, які свідчать про те, що раптове припинення лікування препаратом Ревацио не супроводжується погіршенням перебігу легеневої артеріальної гіпертензії. Проте, щоб уникнути можливого раптового клінічного погіршення під час відміни препарату, дозу потрібно знижувати поступово. Протягом періоду припинення лікування рекомендовано посилено контролювати стан пацієнта.
Діти.
Застосовувати лікарський засіб у формі таблеток даній категорії пацієнтів можна тоді, коли діти здатні безпечно проковтнути таблетку, що зазвичай є можливим у віці від 5 років.
Доза препарату дітям з масою тіла більше 20 кг становить 20 мг 3 рази на добу. Вищі дози препарату не слід застосовувати цій категорії пацієнтів. У ході довготривалого розширеного дослідження спостерігалося підвищення кількості летальних випадків у пацієнтів, які застосовували дози вищі, ніж рекомендовані. Тому дітям із легеневою артеріальною гіпертензією не рекомендується застосовувати вищі дози, ніж рекомендовані (див. також розділ «Фармакологічні властивості»).
Безпека та ефективність застосування препарату Ревацио дітям віком до 1 року не встановлені; інформація щодо цього відсутня. Тому препарат не слід застосовувати дітям до 1 року з масою тіла менше 20 кг.
Передозування.
Під час клінічних досліджень за участю добровольців у разі застосування разової дози силденафілу до 800 мг побічні реакції були подібними таким, що спостерігалися при застосуванні нижчих доз силденафілу, але вони зустрічалися частіше та були більш тяжкими. Застосування силденафілу у дозі 200 мг спричиняло зростання частоти розвитку побічних реакцій (головного болю, припливів крові, запаморочення, диспепсії, закладеності носа, порушень зору).
У разі передозування при необхідності вдаються до звичайних підтримуючих заходів. Прискорення кліренсу силденафілу при гемодіалізі малоймовірне внаслідок високого ступеня зв’язування препарату з білками плазми крові та відсутності елімінації силденафілу із сечею.
Побічні реакції.
Резюме даних з профілю безпеки.
У рамках базового плацебо-контрольованого дослідження застосування препарату Ревацио при легеневій артеріальній гіпертензії усього 207 пацієнтів пройшли рандомізацію і отримували лікування препаратом Ревацио в дозі 20 мг, 40 мг або 80 мг 3 рази на добу і 70 пацієнтів було рандомізовано для отримання плацебо. Тривалість лікування становила 12 тижнів. Загальна частота припинення лікування серед пацієнтів, які отримували силденафіл у дозах 20 мг, 40 мг і 80 мг тричі на добу, становила 2,9 %, 3,0 % і 8,5 % відповідно, порівняно з 2,9 % у групі плацебо. З 277 пацієнтів, які отримували лікування в рамках базового дослідження, 259 взяли участь у довгостроковому подовженому дослідженні. Вони отримували дози до 80 мг тричі на добу (що в 4 рази перевищує рекомендовану дозу 20 мг тричі на добу), і через 3 роки 87 % з 183 пацієнтів з групи досліджуваного лікування отримували Ревацио в дозі 80 мг тричі на добу.
У рамках плацебо-контрольованого дослідження застосування препарату Ревацио як допоміжної терапії при внутрішньовенному застосуванні епопростенолу при легеневій артеріальній гіпертензії усього 134 пацієнти отримували лікування препаратом Ревацио (за умов фіксованого підбору дози, починаючи з 20 мг, до 40 мг і потім до 80 мг тричі на добу відповідно до переносимості) і епопростенолом; 131 пацієнт отримував плацебо і епопростенол. Тривалість лікування становила 16 тижнів. Загальна частота припинення лікування внаслідок розвитку побічних реакцій серед пацієнтів, які отримували силденафіл/епопростенол, становила 5,2 % порівняно з 10,7 % серед пацієнтів, які отримували плацебо/епопростенол. Побічні реакції, про які повідомлялося вперше та які спостерігалися частіше у групі силденафілу/епопростенолу, належали почервоніння очей, затуманення зору, закладеність носа, нічна пітливість, біль у спині і сухість у роті. Відомі побічні реакції, а саме головний біль, прилив крові до обличчя, біль у кінцівках і набряк, спостерігалися з більшою частотою у пацієнтів, які отримували силденафіл/епопростенол, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо/епопростенол. Із пацієнтів, які пройшли первинне дослідження, 242 взяли участь у довгостроковому подовженому дослідженні. Вони отримували дози до 80 мг тричі на добу, і через 3 роки 68 % з 133 пацієнтів з групи досліджуваного лікування отримували Ревацио у дозі 80 мг тричі на добу.
У 2 плацебо-контрольованих дослідженнях застосування препарату Ревацио побічні реакції мали, як правило, легкий і помірний ступінь тяжкості. Найчастішими побічними реакціями (із частотою ≥ 10 %), що виникали при застосуванні препарату Ревацио порівняно з плацебо були: головний біль, припливи крові, диспепсія, діарея і біль у кінцівках.
Побічні реакції, що виникали у > 1 % пацієнтів, які застосовували Ревацио, та що спостерігалися частіше (різниця > 1 %) при застосуванні Ревацио у базовому дослідженні або згідно з комбінованими результатами обох плацебо-контрольованих досліджень препарату Ревацио при лікуванні легеневої артеріальної гіпертензії у дозах 20, 40 або 80 мг тричі на день, наведені нижче та розподілені за класами і частотою виникнення (дуже часто ≥ 1/10, часто ≥ 1/100 до
Інфекції та інвазії.
Часто: запалення підшкірно-жирового шару, грип, бронхіт, синусити, риніт, гастроентерит.
Розлади з боку крові та лімфатичної системи.
Часто: анемія.
Метаболічні та аліментарні розлади.
Часто: затримка рідини.
Розлади з боку психіки.
Часто: безсоння, тривожність.
Розлади з боку нервової системи.
Дуже часто: головний біль.
Часто: мігрень, тремор, парестезії, відчуття печіння, гіпестезія.
Розлади з боку органів зору.
Часто: крововилив у сітківку, порушення зору, нечіткість зору, фотофобія, хроматопсія, ціанопсія, подразнення очей, гіперемія/почервоніння очей.
Рідко: зниження гостроти зору, диплопія, незвичні відчуття в очах.
Невідомо: неартеріальна передня ішемічна невропатія зорового нерва*, оклюзія судин сітківки*, дефект поля зору*.
Розлади з боку органів слуху та рівноваги.
Часто: запаморочення.
Невідомо: раптова втрата слуху.
Судинні розлади.
Дуже часто: припливи крові.
Частота невідома: артеріальна гіпотензія.
Розлади з боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння.
Часто: носова кровотеча, кашель, закладеність носа.
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту.
Дуже часто: діарея, диспепсія.
Часто: гастрит, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, геморой, здуття живота, сухість у роті.
Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин.
Часто: алопеція, еритема, нічна пітливість.
Невідомо: висипання.
Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.
Дуже часто: біль у кінцівках.
Часто: міалгія, біль у спині.
Розлади з боку нирок та сечовидільної системи.
Нечасто: гематурія.
Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз.
Рідко: кровотеча зі статевого члена, гематоспермія, гінекомастія.
Невідомо: пріапізм, підвищена ерекція.
Загальні розлади та реакції в місці введення препарату.
Часто: підвищення температури тіла.
*Небажані явища/побічні реакції, що спостерігалися з невідомою частотою у пацієнтів, які застосовували силденафіл для лікування еректильної дисфункції в чоловіків.
Діти.
У ході плацебо-контрольованого дослідження препарату Ревацио за участю пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією віком 1-17 років усього 174 пацієнта отримали низьку (10 мг для пацієнтів > 20 кг; у групі низької дози не було пацієнтів масою ≤ 20 кг), середню (10 мг для пацієнтів масою ≥ 8-20 кг; 20 мг для пацієнтів масою ≥ 20-45 кг; 40 мг для пацієнтів масою > 45 кг) або високу (20 мг для пацієнтів масою ≥ 8-20 кг; 40 мг для пацієнтів масою ≥ 20-45 кг; 80 мг для пацієнтів масою > 45 кг) дозу препарату Ревацио тричі на добу; 60 пацієнтів отримували плацебо.
Побічні реакції, що спостерігалися у цьому дослідженні, були загалом співставні таким у дорослих. Найчастішими побічними реакціями, що спостерігалися (з частотою ≥ 1 %) у пацієнтів, які застосовували Ревацио (у комбінованих дозах), і з частотою > 1 % порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо, були підвищення температури тіла, інфекція верхніх дихальних шляхів (кожна з частотою 11,5 %), блювання (10,9 %), підвищення ерекції (у тому числі раптова ерекція у чоловіків) (9,0 %), нудота, бронхіт (кожна з частотою 4,6 %), фарингіт (4,0 %), нежить (3,4 %), пневмонія і риніт (кожна з частотою 2,9 %).
З 234 дітей, які отримували лікування у рамках короткострокового плацебо-контрольованого дослідження, 220 пацієнтів взяли участь у довгостроковому розширеному дослідженні. Пацієнти, які отримували активну терапію силденафілом, продовжили лікування із застосуванням того ж терапевтичного режиму; пацієнти, які в короткостроковому дослідженні входили в групу плацебо, були рандомізовані для застосування силденафілу.
Найчастіші побічні реакції, зареєстровані протягом короткострокового і довгострокового досліджень, були загалом подібними таким, що спостерігалися у ході короткострокового дослідження. До побічних реакцій, що виникали з частотою > 10 % у 229 пацієнтів, які отримували лікування силденафілом (група комбінованої дози, що включала 9 пацієнтів, які не взяли участі у довгостроковому дослідженні), відносилися інфекція верхніх дихальних шляхів (31 %), головний біль (26 %), блювання (22 %), бронхіт (20 %), фарингіт (18 %), підвищення температури тіла (17 %), діарея (15 %), грип та носова кровотеча (кожна з частотою 12 %). Більшість із цих побічних реакцій розцінювалися як легкі або помірно тяжкі.
Серйозні побічні реакції були зареєстровані у 94 (41 %) з 229 пацієнтів, які отримували силденафіл. Із 94 пацієнтів з серйозними побічними реакціями 14/55 (25,5 %) відносилися до групи застосування низької дози, 35/74 (47,3 %) – середньої дози і 45/100 (45 %) – високої дози. Найчастішими серйозними побічними реакціями, що спостерігалися з частотою ≥ 1 % у пацієнтів, які отримували силденафіл (комбіновані дози), були пневмонія (7,4 %) серцева недостатність і легенева гіпертензія (кожна з частотою 5,2 %), інфекція верхніх дихальних шляхів (3,1 %), правошлуночкова серцева недостатність і гастроентерит (кожна з частотою 2,6 %), непритомність, бронхіт, бронхопневмонія і легенева артеріальна гіпертензія (кожна з частотою 2,2 %), біль у грудях і карієс (кожна з частотою 1,7 %), а також кардіогенний шок, вірусний гастроентерит і інфекція сечовидільних шляхів (кожна з частотою 1,3 %).
Пов’язаними з лікуванням вважалися такі серйозні побічні реакції: ентероколіт, судоми, гіперчутливість, стридор, гіпоксія, нейросенсорна туговухість та шлуночкова аритмія.
Звітування про підозрювані побічні реакції.
Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити безперервний моніторинг співвідношення між користю і ризиками, пов’язаними із застосуванням цього лікарського засобу. Лікарям слід звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до вимог законодавства.
Термін придатності. 5 років.
Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 ºС у недоступному для дітей місці.
Упаковка. По 15 таблеток у блістері, по 6 блістерів у картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. Пфайзер Пі.Джі.Ем., Франція/Pfizer PGM, France.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Зоне Індастріале, 29 роут дес Індастріс, 37530 Посе-сюр-Сіс, Франція/
Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, France.