Інструкція
про застосування препарату
Тимоглобулін (Thymoglobuline®)
Імуноглобулін проти тимоцитів людини кролячий
Загальна характеристика:
основні фізико-хімічні властивості: кремово-білий ліофілізований порошок для приготування концентрату для розчину для інфузій.
Склад: Один флакон містить 25 мг імуноглобуліну проти тимоцитів людини кролячого. Після розчинення в 5 мл води для ін'єкцій готовий до застосування розчин містить 5 мг імуноглобуліну проти тимоцитів людини кролячого на 1 мл (концентрат).
допоміжні речовини:
гліцин, натрію хлорид, маніт (Е 421).
Форма випуску. Ліофілізований порошок для приготування концентрату для розчину для інфузій.
Код АТС. L04AA04.
Імунобіологічні і біологічні властивості. Імуноглобулін проти тимоцитів людини кролячий є селективним імуносупресивним засобом (діє на Т-лімфоцити).
Механізм дії імуноглобуліну проти тимоцитів людини кролячого наступний:
Т-клітини виводяться із кровообігу за допомогою комплемент-залежного лізису і потім Fc-залежного механізму опсонізації, опосередкованого системою моноцитів та фагоцитів. Тимоглобулін розпізнає більшість молекул, залучених в каскад активації Т-клітин під час відторгнення трансплантата, таких як CD2, CD3, CD4, CD8, CDl1a, CD18, CD25, HLA-DR та HLA клас І.
Виснаження лімфоцитів представляє, ймовірно, первинний механізм імуносупресії, викликаний імуноглобуліном проти тимоцитів людини кролячим.
Імуноглобулін проти тимоцитів людини кролячий, крім ефекту виснаження Т-клітин, запускає інші функції лімфоцитів, пов'язані з їхньою імуносупресивною активністю.
lп vitro при концентрації, що становить приблизно 0,1 мг/мл, тимоглобулін активує Т-клітини та стимулює їх проліферацію (у такий же спосіб для субпопуляцій CD4+ та CD8+) разом із синтезом інтерлейкіна IL-2 та інтерферона IFN-y та експресією CD25. Ця мітогенна активність спочатку залучає CD2. При вищих концентраціях імуноглобулін проти тимоцитів людини кролячий інгібує проліферативні відповіді лімфоцитів на інші мітогени із пост-транскрипційним блокуванням синтезу INF -у та CD25, проте не зменшуючи секрецію IL-2.
Іп vitro тимоглобулін не активує В-клітини.
У пацієнтів, які отримували лікування Тимоглобуліном, спостерігалося незначне підвищення ризику розвитку В-клітинної лімфоми, що може бути пояснений нижченаведеними механізмами:
· відсутність активації В-клітин і, як наслідок, відсутність диференціації плазмоцитів;
· антипроліферативна активність проти В-клітин та певних лімфобластоїдних клітинних ліній.
При імуносупресії у зв'язку із трансплантацією органів у пацієнтів, які отримують лікування імуноглобуліном проти тимоцитів людини кролячим, вже на 1-й день після початку лікування спостерігається виражена лімфопенія (що виражається більш ніж 50 % виснаженням у порівнянні із початковим показником). Лімфопенія зберігається в ході лікування і після завершення курсу терапії. В середньому, приблизно у 40 % пацієнтів через 3 місяці відновлюється більш ніж 50 % початкового числа лімфоцитів.
Моніторинг субпопуляцій лімфоцитів (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD19 і CD25) підтвердив широкий спектр специфічності Т-клітин тимоглобуліну. Після перших 2 тижнів лікування абсолютна кількість усіх субпопуляцій, окрім В-лімфоцитів та моноцитів, показує значне виснаження (понад 85 % CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 і CD57).
На початку лікування для моноцитів характерне менш виражене виснаження. Майже не відзначається впливу на В-лімфоцити. У більшості субпопуляцій відновилось більш ніж 50 % їх початкового рівня наприкінці другого місяця. Виснаження СD4-клітин є дуже довготривалим та продовжується після 6 місяців з, як наслідок, зміною співвідношення CD4/CD8.
Дані доклінічних досліджень
Доклінічні дані не вказують на специфічний ризик для людей на основі стандартних досліджень токсичності при застосуванні однієї або повторних доз. Не було проведено жодних досліджень мутагенності, репродуктивної токсичності або генотоксичності тимоглобуліну.
Фармакокінетика. Після першої інфузії Тимоглобуліну в дозі 1,25 мг/кг (у реципієнтів при трансплантації нирок) отримані сироваткові рівні кролячого імуноглобуліну від 10 до 40 мкг/мл. Сироваткові рівні поступово зменшуються до наступної інфузії з періодом напіввиведення, що становить 2-3 дні.
Найнижчі рівні кролячого імуноглобуліну зростають поступово і досягають 20 - 170 мкг/мл наприкінці одинадцятиденного курсу лікування. В подальшому спостерігається його поступове зниження після припинення лікування імуноглобуліном проти тимоцитів людини кролячим. Однак, кролячий імуноглобулін визначається у 80 % пацієнтів через 2 місяці після завершення терапії.
У приблизно 40 % пацієнтів спостерігалась значна (суттєва) імунізація проти кролячого імуноглобуліну. У більшості випадків, імунізація розвивалась протягом перших 15 днів від початку лікування. У пацієнтів з імунізацією відзначається швидше зниження рівнів кролячого імуноглобуліну.
Показання для застосування
Імуносупресія при трансплантації: профілактика та лікування відторгнення трансплантата. Профілактика гострої та хронічної реакції «трансплантат проти хазяїна» після трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.
Лікування резистентної до стероїдів гострої реакції «трансплантат проти хазяїна».
Лікування апластичної анемії (гематологія).
Спосіб застосування і дози
Дозування
Дозування залежить від показання, режиму введення та можливої комбінації з іншими імуносупресивними засобами. В якості стандарту можуть використовуватись наступні рекомендації щодо дозування. Лікування може бути припинене без поступового зниження дози.
- Імуносупресія при трансплантації:
·Профілактика гострої реакції відторгнення трансплантата:
1 - 1,5 мг/кг маси тіла на добу протягом 2 - 9 днів після трансплантації нирки, підшлункової залози або печінки та протягом 2 - 5 днів після трансплантації серця, що відповідає загальній дозі, рівній 2 - 7,5 мг/кг при трансплантації серця та 2 - 13,5 мг/кг для інших органів.
·Лікування гострої реакції відторгнення трансплантата:
1,5 мг/кг/добу протягом 3 - 14 днів, що відповідає загальній дозі, рівній 4,5 - 21 мг/кг.
- Профілактика гострої та хронічної реакції «трансплантат проти хазяїна»:
При трансплантації (кісткового мозку або гемопоетичних стовбурових клітин з периферичної крові) від родинних не-НLА-ідентичних донорів або від неродинних HLA-ідентичних донорів, рекомендується вводити Тимоглобулін у якості попередньої терапії дорослим пацієнтам у дозі 2,5 мг/кг/добу, починаючи з дня -4 до дня -2 або -1, що відповідає загальній дозі, рівній 7,5 - 10 мг/кг.
- Лікування резистентної до стероїдів гострої реакції « трансплантат проти хазяїна»:
Дозування визначається індивідуально. Зазвичай доза становить 2 - 5 мг/кг/добу протягом 5 днів.
- Лікування апластичної анемії:
2,5 - 3,5 мг/кг/добу протягом 5 днів поспіль, що відповідає загальній дозі, рівній 12,5 17,5 мг/кг. Застосування цього препарату для лікування апластичної анемії не досліджувалось у контрольованих клінічних випробуваннях.
Корекція дози
Були виявлені тромбоцитопенія та/або лейкопенія (у тому числі лімфопенія та нейтропенія), які є зворотніми після корекції дози. Якщо тромбоцитопенія та/або лейкопенія не є частиною основної хвороби або не пов'язані зі станом, для лікування якого вводиться Тимоглобулін, пропонуються наступні варіанти зниження дози:
· слід розглянути питання про зниження дози, якщо число тромбоцитів становить 50000-75000 клітин/мм3, або якщо число лейкоцитів - 2000-3000 клітин/мм3;
· слід розглянути питання про припинення лікування Тимоглобуліном, якщо розвивається персистуюча та тяжка тромбоцитопенія (·Циклоспорин, такролімус, мікофенолят мофетилу: ризик розвитку надмірної імуносупресії з ризиком лімфопроліферації .
·Живі атенуйовані вакцини: ризик розвитку системної інфекції внаслідок застосування вакцини, яка може потенційно призводити до летального кінця. Цей ризик зростає в пацієнтів зі зниженим імунітетом через основну хворобу (апластична анемія).
Імуноглобулін проти тимоцитів людини кролячий може викликати утворення антитіл, які вступають в реакцію з іншими кролячими імуноглобулінами.
Тимоглобулін не продемонстрував впливу на будь-які стандартні клінічні лабораторні дослідження із застосуванням імуноглобулінів. Однак, Тимоглобулін може впливати на результати імунологічних тестів на основі кролячих антитіл та пробу на перехресну сумісність або дослідження цитотоксичності із застосуванням тест-антигенових антитіл.
Несумісність
На підставі єдиного дослідження сумісності встановлено, що при комбінації Тимоглобуліну, гепарину та кортизолу в глюкозному розчині для інфузій випадає осад і його застосовувати не рекомендується. За відсутності інших досліджень на сумісність, цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими препаратами в одній інфузії.
Особливості застосування
Тимоглобулін необхідно застосовувати під суворим лікарським контролем у стаціонарі, і за станом пацієнтів під час проведення інфузії слід ретельно наглядати.
Застереження
Імуно-опосередковані реакції
Зрідка відзначались тяжкі імуно-опосередковані реакції при застосуванні Тимоглобуліну, що складалися з анафілаксії або тяжкого синдрому вивільнення цитокінів (СВЦ). Дуже рідко повідомлялось про анафілактичні реакції з летальним кінцем (див. розділ «Побічна дія»). При виникненні анафілактичної реакції необхідно негайно припинити інфузію препарату і розпочати належну невідкладну терапію. Будь-яке подальше введення Тимоглобуліну пацієнту з випадком анафілаксії під час застосування Тимоглобуліну в анамнезі можливе лише після серйозної оцінки співвідношення ризик/користь.
Тяжкі гострі реакції, пов'язані з інфузією, співпадають з синдромом вивільнення цитокінів, що зумовлений вивільненням цитокінів активованими моноцитами та лімфоцитами. Зрідка ці зареєстровані реакції асоціюються із тяжкими кардіореспіраторнимим ускладненнями та/або смертю.
Інфекційне захворювання
Тимоглобулін, як правило, використовується у комбінації з іншими імуносупресивними засобами. Повідомлялось про інфекційні захворювання (бактеріальні, грибкові, вірусні і протозойні), реактивацію інфекції (зокрема, цитомегаловірусної [ЦМВ]) та сепсис після введення Тимоглобуліну у комбінації з різними імуносупресивними засобами. Зрідка ці інфекції можуть бути летальними.
Особливі вказівки
Загальні
Необхідне дозування для Тимоглобуліну відрізняється від дозування інших препаратів глобуліну проти тимоцитів (АТГ), так як відрізняються склад та концентрації білків в залежності від джерела АТГ, що використовується. Зважаючи на це, лікар повинен з обережністю призначати дозу в залежності від препарату АТГ, що вводиться.
Чітке дотримання рекомендованої дози та часу інфузії може знизити частоту виникнення та ступінь тяжкості реакцій, пов'язаних з інфузією. Крім того, зменшення швидкості інфузії може мінімізувати багато з цих реакцій. Премедикація за допомогою антипиретиків, кортикостероїдів та/або антигістамінів може зменшити частоту та ступінь тяжкості цих побічних реакцій.
Висока швидкість інфузії була пов'язана з повідомлення про випадки СВЦ. Зрідка тяжкий СВЦ може призводити до летального кінця.
Вплив на показники крові
Були встановлені тромбоцитопенія та/або лейкопенія (у тому числі лімфопенія та нейтропенія), які є зворотними після корекції дози. Якщо тромбоцитопенія та/або лейкопенія не є частиною основної хвороби або не пов'язані зі станом, для лікування якого вводиться Тимоглобулін, пропонується знизити дозу (див. розділ «Спосіб застосування і дози»).
Під час та після терапії Тимоглобуліном слід контролювати кількість лейкоцитів та тромбоцитів.
Інфекція
Після введення Тимоглобуліну у комбінації з різними імуносупресивними засобами повідомлялось про розвиток інфекцій, реактивацію інфекції та сепсис. Рекомендується ретельно наглядати за станом пацієнта та проводити протиінфекційну профілактику.
Злоякісні новоутворення
Використання імуносупресивних засобів, включаючи Тимоглобулін, може підвищити частоту виникнення злоякісних новоутворень, у тому числі лімфоми або посттрансплантаційного лімфопроліферативного захворювання (ПТЛЗ) (див. розділ «Побічна дія»).
Ризик передачі збудників інфекції
В технології виробництва кролячого імуноглобуліну використовується сировина людського походження. Стандартні засоби для профілактики інфекцій, які виникають при використанні препаратів, виготовлених з компонентів людської крові, включають підбір донорів, скринінг індивідуальних зразків донорської крові та пулів плазми на специфічні маркери інфекції та введення ефективних стадій виробництва для інактивації/знищення вірусів. Незважаючи на ці заходи, при введенні лікарських засобів, виготовлених з компонентів людської крові, не можна повністю виключити можливість передачі збудників інфекції. Цей ризик також стосується невідомих або виникаючих вірусів та інших патогенів.
Вжиті заходи вважаються ефективними щодо вірусів, вкритих оболонкою, таких як ВІЛ, вірус гепатиту В та гепатиту С та невкритого оболонкою вірусу гепатиту А.
Вжиті заходи можуть мати обмежені можливості щодо невкритих оболонкою вірусів, таких як Парвовірус В19.
Інфікування Парвовірусом В19 може бути небезпечним для вагітних жінок (інфікування плода) та для осіб, чия імунна система послаблена, або тих, хто страждає на деякі типи анемії.
Рекомендації щодо інфузії Тuмоглобуліну
Як і у випадку будь-якої інфузії можуть виникати реакції в місці інфузії, які включають біль, набряк та почервоніння.
Рекомендований шлях введення Тимоглобуліну - внутрішньовенна інфузія у велику вену; однак, препарат можна вводити у периферичну вену. При введенні Тимоглобуліну у периферичну вену, супутнє застосування гепарину та кортизолу в інфузійному розчині натрію хлориду, 9 мг/мл (0.9%) може мінімізувати можливість виникнення поверхневого тромбофлебіту та тромбозу глибоких вен. Відзначалось, що при комбінації Тимоглобуліну, гепарину та кортизолу в глюкозному інфузійному розчині випадає осад і зважаючи на це, його застосовувати не рекомендується.
Вакцинація
Безпека щеплення атенуйованими живими вакцинами після лікування Тимоглобуліном не досліджувалась; таким чином, для пацієнтів, які нещодавно отримували Тимоглобулін, не рекомендується проводити профілактичні щеплення атенуйованими живими вакцинами.
Вагітність та годування груддю
Результати досліджень на тваринах є недостатніми для встановлення впливу на вагітність. Потенційний ризик для людей невідомий. Не можна використовувати Тимоглобулін під час вагітності без крайньої необхідності.
Невідомо чи імуноглобулін проти тимоцитів людини кролячий виділяється з грудним молоком. Так як інші імуноглобуліни виділяються з молоком матері, під час терапії Тимоглобуліном годування груддю потрібно припинити.
Вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами
Беручи до уваги можливі побічні дії, які можуть виникати під час інфузії Тимоглобуліну, зокрема СВЦ, рекомендується не керувати автомобілем і не працювати зі складними механізмами під час курсу лікування Тимоглобуліном.
Умови зберігання
Зберігати при температурі від 2 до 80С (в холодильнику). Не заморожувати.
Зберігати в захищеному від світла та недоступному для дітей місці.
Рекомендується одразу ж використовувати приготований розчин після його відновлення та розведення з метою запобігання мікробної контамінації. Стабільність хімічних та фізичних показників під час застосування була продемонстрована протягом 24 годин при температурі від 2 до 8°C. Термін зберігання готового до застосування розчину не повинен перевищувати 24 години при температурі від 2 до 8°C.
Термін придатності 3 роки.
Пакування
По 1 флакону в упаковці.
Виробники
Джензайм Поліклоналс САС, Франція / Genzyme Polyclonals SAS, France.
Адреса
23, Бульвар Шамбо де ля Брюєр 69007 Ліон, Франція / 23 boulevard Chambaud de la Bruyère 69007 Lyon, France.
У випадку побічної дії (ускладнення) після застосування МІБП необхідно направити термінове повідомлення до:
Управління розвитку фармацевтичного сектору галузі охорони здоров’я МОЗ України
(01021 м.Київ, вул. Грушевського, 7, тел.: (044) 253-52-03);
Державного підприємства "Державний експертний центр Міністерства охорони здоров’я України"
(03151 м.Київ, вул. Ушинського, 40 , тел.: (044) 393-75-86);
ТОВ «Санофі-Авентіс Україна»
(01033 м.Київ, вул. Жилянська, 48-50А, тел.: (044) 354-20-00, факс: (044) 354-20-01)