Состав: гемцитабин
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ТОЛГЕЦИТ®
(TOLGECYT®)
Склад:
діюча речовина: гемцитабіну гідрохлорид;
1 флакон містить гемцитабіну гідрохлориду 227,7 мг, що відповідає гемцитабіну 200 мг, або гемцитабіну гідрохлориду 1138,5 мг, що відповідає гемцитабіну 1000 мг;
допоміжні речовини: маніт (E 421), натрію ацетат, тригідрат.
Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для інфузій.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги піримідину.
Код АТС L01B С05.
Клінічні характеристики.
Показання.
Для лікування:
• Рак сечового міхура. Гемцитабін призначають для лікування місцеворозповсюдженого або метастатичного раку сечового міхура в комбінації з цисплатином.
• Рак підшлункової залози. Гемцитабін призначають для лікування місцеворозповсюдженої аденокарциноми підшлункової залози.
• Недрібноклітинний рак легенів. Гемцитабін призначають у комбінації з цисплатином як терапію першої лінії пацієнтам з локальнопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів. Можливість застосування монотерапії з гемцитабіном може розглядатись у випадку пацієнтів літнього віку або пацієнтів з функціональним статусом 2.
• Рак яєчників. Гемцитабін призначають для лікування локальнорозповсюдженого або метастатичного епітеліального раку яєчників у комбінації з карбоплатином у пацієнтів з рецидивом захворювання після безрецидивного періоду, що становив не менше 6 місяців, після терапії першої лінії з препаратами платини.
• Рак молочної залози. Гемцитабін у комбінації з паклітакселом призначають для лікування пацієнтів з неоперабельним, локальнорецидивуючим або метастатичним раком молочної залози, у яких виник рецидив після попередньої ад'ювантної/неоад'ювантної хіміотерапії. Попередня хіміотерапія у разі відсутності клінічних протипоказань повинна була включати антрацикліни.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до препарату, період годування груддю.
Спосіб застосування та дози.
Гемцитабін може призначати тільки лікар, що має досвід застосування протиракової хіміотерапії.
Шлях введення.
Для внутрішньовенного застосування.
Інфузії гемцитабіну добре переносяться пацієнтами, тому його можна вводити в амбулаторних умовах. У разі екстравазації інфузію негайно припиняють і продовжують введення препарату в іншу вену. Після введення гемцитабіну пацієнт повинен перебувати під пильним наглядом. Спосіб приготування розчину для інфузій – див. розділ «Інструкції щодо приготування розчину».
Дорослі
Рак сечового міхура.
Комбіноване застосування.
Рекомендується доза гемцитабіну 1000 мг/м2, що вводиться шляхом внутрішньовенної 30‑хвилинної інфузії. Цю дозу слід давати в 1‑й, 8-й і 15-й дні кожного 28-денного циклу у комбінації з цисплатином. Цисплатин застосовують у дозі 70 мг/м2 у 1-й день після гемцитабіну або в 2-й день кожного 28-денного циклу. Потім цей 4-тижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може застосовуватися залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.
Рак підшлункової залози
Гемцитабін слід вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії в дозі 1000 мг/м2 впродовж 30 хвилин, 1 раз на тиждень протягом 7 тижнів з послідуючою тижневою перервою. Наступні цикли повинні складатись з інфузій, що проводяться один раз на тиждень впродовж 3 тижнів з послідуючою перервою кожного 4 тижня. Під час кожного циклу або під час будь-якого циклу може проводитись корегування дози залежно від ступеня токсичності, що спостерігається у пацієнта.
Недрібноклітинний рак легенів
Монотерапія.
Рекомендована доза гемцитабіну становить 1000 мг/м2 і вводиться шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії один раз на тиждень протягом трьох тижнів, з послідуючою тижневою перервою. Чотиритижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може проводитися залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.
Комбінована терапія з цисплатином.
Рекомендована доза гемцитабіну становить 1250 мг/м2 площі поверхні тіла і вводиться у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії в 1-й та 8-й день циклу (21 день). Під час кожного циклу або під час будь-якого циклу може проводитись корегування дози залежно від ступеня токсичності, що спостерігається у пацієнта. Цисплатин застосовують у дозах 75 – 100 мг/м2 1 раз кожні 3 тижні.
Рак молочної залози
Комбіноване застосування.
Гемцитабін у комбінації з паклітакселом рекомендовано вводити у такому режимі: паклітаксел (175 мг/м2) вводиться в 1-й день протягом 3-годинної внутрішньовенної інфузії, після нього вводиться гемцитабін (1250 мг/м2) протягом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії у 1-й і 8-й дні кожного 21-денного циклу. Доза препарату може зменшуватися з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, що спостерігається у пацієнта. Пацієнти повинні мати абсолютну кількість гранулоцитів, щонайменше 1500 х 106 /л, до початку лікування комбінацією гемцитабін + паклітаксел.
Рак яєчників.
Комбіноване застосування.
Гемцитабін у комбінації з карбоплатином рекомендовано вводити у дозах: гемцитабін 1000 мг/м2 шляхом 30-хвилинного внутрішньовенного вливання в 1-й і 8-й дні 21-денного циклу. В 1-й день циклу після гемцитабіну вводиться карбоплатин у дозі, що забезпечує значення AUC 4 мг/мл/хв. Доза препарату може зменшуватися з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, що спостерігається у пацієнта.
Діти.
Клінічні дослідження не дають достатньо даних для визначення ефективності та безпечності застосування гемцитабіну у дітей.
Моніторинг токсичних явищ і корекція доз препарату.
Корекція доз у зв'язку з явищами негематологічної токсичності.
Для контролю негематологічної токсичності необхідно періодично обстежувати пацієнтів і оцінювати функцію печінки та нирок. Доза гемцитабіну може бути знижена (для всіх курсів або у рамках одного курсу) залежно від інтенсивності токсичних явищ. Зазвичай при розвитку тяжких (3 або 4 ступеня) явищ негематологічної токсичності, за винятком нудоти/блювання, лікування гемцитабіном призупиняють або знижують дозу препарату, залежно від призначення лікаря. Лікування гемцитабіном може бути продовжене лише після зникнення ознак токсичних ефектів.
Корекція доз у зв'язку з явищами гематологічної токсичності.
На початку курсу лікування.
Незалежно від показань, перед кожним введенням препарату необхідно визначати кількість тромбоцитів і гранулоцитів у крові. Лікування можна розпочинати, якщо кількість гранулоцитів ≥1500 х 106/л, а кількість тромбоцитів ≥ 100000 х 106/л.
Під час курсу лікування.
Корекція доз гемцитабіну здійснюється відповідно до наведених нижче рекомендацій.
Таблиця 1
Корекція доз гемцитабіну під час курсу лікування хворих на рак сечового міхура, недрібноклітинного раку легенів або на рак підшлункової залози при монотерапії або комбінованій терапії з цисплатином.
Абсолютна кількість гранулоцитів (х106/л)
Абсолютна кількість тромбоцитів (х106/л)
Відсоток звичайної дози гемцитабіну, %
>1000
та
>100000
100
500 - 1000
або
50000 - 100000
75
або
Пропуск дози*
* Продовження застосування гемцитабіну під час курсу можливо лише після досягнення абсолютної кількості гранулоцитів >500 х106/л і кількості тромбоцитів >50000 х 106/л.
Таблиця 2
Корекція доз гемцитабіну під час курсу лікування хворих на рак молочної залози при комбінованій терапії з паклітакселем.
Абсолютна кількість гранулоцитів (х106/л)
Абсолютна кількість тромбоцитів (х106/л)
Відсоток звичайної дози гемцитабіну, %
≥1200
та
>75000
100
1000 - 100000 х 106/л.
Таблиця 3
Корекція доз гемцитабіну під час курсу лікування хворих на рак яєчника при комбінованій терапії з карбоплатином.
Абсолютна кількість гранулоцитів (х106/л)
Абсолютна кількість тромбоцитів (х106/л)
Відсоток звичайної дози гемцитабіну, %
≥1500
та
>100000
100
1000 - 100000 х 106/л.
Зміна дози внаслідок розвитку гематологічної токсичності в послідуючих циклах (для усіх показань).
Дозу гемцитабіну слід знизити на 75 % від початкової дози циклу у випадку розвитку наступних проявів гематологічної токсичності:
• Абсолютна кількість гранулоцитів
• Абсолютна кількість гранулоцитів
• Фебрильна нейтропенія.
• Абсолютна кількість тромбоцитів
• Відстрочення циклу більше ніж на 1 тиждень через розвиток токсичності.
Інструкції щодо приготування розчину.
Єдиним дозволеним розчинником для відновлення ліофілізату гемцитабіну є розчин для ін'єкцій натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) (без консервантів). З врахуванням розчинності максимальна концентрація гемцитабіну після відновлення становить 40 мг/мл. Відновлення в концентраціях, що перевищують 40 мг/мл, може стати причиною неповного розчинення, цього слід уникати.
1. Під час розчинення та подальшого розведення гемцитабіну для внутрішньовенного введення шляхом інфузії використовують асептичний метод.
2. Для розчинення у флакон, що містить 200 мг гемцитабіну, додають 5 мл стерильного розчину для ін'єкцій натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %), що не містить консервантів, або 25 мл стерильного розчину для ін'єкцій натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %), що не містить консервантів, у флакон, що містить 1000 мг. Загальний об'єм після розчинення становить 5,26 мл (для флакона по 200 мг) або 26,3 мл (для флакона по 1000 мг) відповідно. Таким чином, отримують розчин з концентрацією 38 мг/мл, яка враховує об'єм заміщення ліофілізату. Струшують для розчинення. Можна проводити подальше розведення стерильним розчином для ін'єкцій натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %), що не містить консервантів. Приготований розчин являє собою прозорий безбарвний або блідо-солом'яного кольору розчин.
3. Перед введенням лікарські засоби для парентерального застосування повинні проходити візуальну оцінку на наявність механічних домішок та зміну кольору. У разі виявлення механічних домішок розчин не застосовують.
Усі кількості невикористаного препарату або відходи матеріалів повинні знищуватись відповідно до місцевих вимог.
Особливі заходи безпеки.
Під час приготування та знищення розчину для інфузій слід дотримуватись стандартних заходів безпеки для цитостатичних засобів. Будь-які дії з розчином для інфузій слід здійснювати в ізольованому боксі або витяжній шафі, при цьому слід надягти захисний одяг та рукавички. У разі відсутності ізольованого боксу засоби захисту слід доповнити маскою та захисними окулярами.
У разі попадання розчину в очі може виникнути серйозне подразнення. Очі слід негайно та ретельно промити водою. Якщо симптоми подразнення тривають, слід звернутись до лікаря. У разі потрапляння розчину на шкіру його слід ретельно змити водою.
Застосування у пацієнтів літнього віку.
Гемцитабін добре переноситься пацієнтами старше 65 років. Відомості, що підтверджують необхідність корегування дози у пацієнтів літнього віку, відсутні, хоча вік пацієнта впливає на кліренс гемцитабіну та період його напіввиведення.
Застосування у пацієнтів з порушенням функції нирок.
Гемцитабін слід застосовувати з обережністю пацієнтам з нирковою недостатністю, оскільки в клінічних дослідженнях одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для цих пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).
Застосування у пацієнтів з порушенням функції печінки.
Гемцитабін слід застосовувати з обережністю пацієнтам з печінковою недостатністю, оскільки в клінічних дослідженнях одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для цих пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).
Побічні реакції.
Найпоширеніші побічні реакції, про які повідомлялось і які пов'язані із застосуванням гемцитабіну: нудота, що супроводжується або не супроводжується блюванням, висока активність печінкових трансаміназ (AсАT/AлАT) та лужної фосфатази, які відзначались приблизно у 60 % пацієнтів; протеїнурія та гематурія відзначались приблизно у 50 % пацієнтів; задишка відзначалась у 10-40 % (найчастіше розвивалась у пацієнтів з раком легенів); алергічні шкірні висипання виникали приблизно у 25 % пацієнтів і супроводжувались свербежем у 10 % пацієнтів. Частота та вираженість побічних реакцій залежить від дози, швидкості введення та інтервалів між введеннями (див. розділ «Особливості застосування»). До побічних реакцій, які вимагають зниження дози, належать зменшення числа тромбоцитів, лейкоцитів, гранулоцитів, (див. розділ «Особливості застосування»).
За частотою виникнення побічні реакції розподілено на такі категорії:
Дуже часто (>1/10).
Часто (>1/100, 1/1000, 1/10000, 7 днів):
Аналіз даних не засвідчує посилення проявів токсичності у разі застосування гемцитабіну більше ніж за 7 днів до або через 7 днів після променевої терапії, виключення становить місцева запальна реакція в ділянці, що раніше опромінювалась. Дані свідчать про те, що розпочинати введення гемцитабіну можна після того як минають гострі променеві реакції, або щонайменше через тиждень після завершення променевої терапії. Відзначалось виникнення променевих уражень цільових тканин (наприклад езофагіт, коліт, пневмонія) незалежно від сумісного застосування гемцитабіну.
Інші види взаємодії.
Не рекомендується застосовувати вакцини від жовтої гарячки та інші живі ослаблені вакцини під час лікування гемцитабіном через ризик розвитку системного, потенційно смертельного захворювання, особливо у пацієнтів з ослабленим імунітетом.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Гемцитабін демонструє циклоспецифічність, здебільшого призводячи до загибелі клітин під час синтезу ДНК (S-фаза), а також блокуючи ріст клітин в G1/S-фазі циклу. Гемцитабін зазнає внутрішньоклітинного метаболізму під дією нуклеозидкіназ з утворенням дифосфатних (dFdCDP) та трифосфатних (dFdCTP) нуклеозидів. Цитотоксичний ефект гемцитабіну зумовлений комбінованою дією дифосфатних та трифосфатних нуклеозидів, що призводить до пригнічення синтезу ДНК. По-перше, дифосфатний нуклеозид пригнічує рибонуклеотидредуктазу, яка каталізує реакції утворення дезоксинуклеозидтрифосфатів, необхідних для синтезу ДНК. Пригнічення цього ферменту з боку дифосфатнуклеозиду спричиняє зниження концентрацій дезоксинуклеотидів, у тому числі dCTP. По-друге, dFdCTP конкурує з dCTP при побудові ДНК. Зниження внутрішньоклітинної концентрації dCTP (під дією дифосфату) сприяє вбудовуванню гемцитабіну трифосфату в ДНК (самопотенціювання). Після вбудовування нуклеотиду гемцитабіну в ДНК до її зростаючих ниток додається лише один додатковий нуклеотид, що призводить до повного пригнічення подальшого синтезу ДНК. ДНК-полімераза не здатна видалити нуклеотид гемцитабіну та здійснити репарацію зростаючих ниток ДНК (замасковане закінчення спіралі). В Т-лімфобластоїдних клітинах гемцитабін індукує міжнуклеосомну фрагментацію ДНК, що є одною з ознак запрограмованої смерті клітин.
Фармакокінетика.
Розподіл.
Гемцитабін швидко виводиться з плазми, головним чином шляхом метаболізму в неактивні метаболіти 2'-дезокси-2',2'-дифтороуридин (dFdU). Менше 10 % внутрішньовенно введеної дози виділяється з сечею у вигляді незміненого гемцитабіну.
На частку гемцитабіну (