Состав: рибавирин
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ВІРОРІБÒ
(VIRORIBÒ)
Склад:
діюча речовина: ribavirin;
1 капсула містить рибавірину 200 мг;
допоміжні речовини: лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, повідон, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний;
оболонка капсули: желатин, вода очищена, патентований синій V (Е 131), кармоїзин (Е 122), титану діоксид (Е 171), понсо 4R (Е 124), жовтий захід FCF (Е 110).
Лікарська форма. Капсули.
Основні фізико-хімічні властивості: капсули з корпусом рожевого кольору та кришечкою фіолетового кольору, що містять порошок білого кольору.
Фармакотерапевтична група.
Противірусні засоби прямої дії. Нуклеозиди і нуклеотиди, за винятком інгібіторів зворотної транскриптази. Код АТХ J05А В04.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Віроріб® – це синтетичний аналог нуклеозиду, який проявляє активність in vitro щодо деяких РНК- і ДНК-вірусів. Механізм дії, за яким рибавірин у комбінації з інтерфероном альфа-2а чи пегінтерфероном альфа-2а чинить дію щодо вірусу гепатиту С, невідомий.
У пацієнтів з хронічним гепатитом С зниження рівня РНК вірусу гепатиту С при відповіді на терапію препаратом пегінтерферон альфа-2а у дозі 180 мкг відбувається у дві фази. Перша фаза відзначається через 24-36 годин після першої ін’єкції препарату, друга фаза – протягом наступних 4-16 тижнів у пацієнтів зі стійкою вірусологічною відповіддю. Рибавірин не здійснює значного впливу на кінетику вірусу протягом перших 4-6 тижнів у пацієнтів, які отримують комбіновану терапію рибавірином і пегільованим інтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа.
Монотерапія рибавірином не впливає на елімінацію вірусу гепатиту (РНК ВГС) або на покращення гістології печінки після 6-12 місяців лікування та протягом 6 наступних місяців спостереження.
Фармакокінетика.
Всмоктування.
Рибавірин швидко всмоктується при пероральному прийомі одноразової дози препарату Віроріб® (середній Тmax = 1-2 години). Середня термінальна фаза напіввиведення після прийому разової пероральної дози рибавірину становить від 140 до 160 годин. Опубліковані дані щодо рибавірину свідчать про екстенсивну абсорбцію – приблизно 10 % радіоактивно міченої дози виводиться з фекаліями. Однак абсолютна біодоступність становить приблизно 45-65 %, очевидно, завдяки метаболізму першого проходження. Спостерігається лінійний зв’язок між дозою і значенням AUCtf при однократному прийомі дози 200-1200 мг рибавірину. Середній видимий кліренс рибавірину після прийому внутрішньо разової пероральної дози 600 мг препарату Віроріб® варіює від 22 до 29 літрів/годину. Об’єм розподілу після перорального прийому препарату Віроріб® становить близько 4500 л. Рибавірин не зв’язується з білками плазми крові.
Розподіл.
Була виявлена висока фармакокінетична інтер- та інтраваріабельність у пацієнтів після прийому разової пероральної дози рибавірину (варіабельність площі під кривою «концентрація-час» та максимальної концентрації в одного пацієнта ≤ 25 %), що може бути пов’язано з інтенсивним метаболізмом першого проходження і переносом у межах і за межами кров’яного русла.
Транспортування рибавірину у неплазмових компонентах крові найбільше вивчений в еритроцитах. Було виявлено, що перенос здійснюється насамперед урівноважуючим нуклеозидним переносником еs-типу. Цей переносник присутній в усіх клітинах і може відповідати за високий об’єм розподілу рибавірину. Співвідношення між концентраціями рибавірину у цільній крові та у плазмі крові становить близько 60:1. Більша частина рибавірину у цільній крові існує у вигляді нуклеотидів рибавірину, секвестрованих в еритроцитах.
Метаболізм.
Метаболізм рибавірину відбувається двома шляхами:
1. Зворотне фосфорилювання.
2. Шлях розпаду, який включає дерибозилювання та амідний гідроліз з утворенням триазольного метаболіту карбонової кислоти. Рибавірин і його триазольний карбамід і триазольні метаболіти карбонової кислоти виводяться нирками.
За опублікованими даними, після багаторазового застосування рибавірин екстенсивно кумулюється у плазмі крові. При цьому значення AUC12год після багатократного прийому дози в 6 разів відрізняється від цього значення після однократного прийому внутрішньо. Після прийому внутрішньо 600 мг двічі на добу рівноважна концентрація досягається приблизно через 4 тижні, середня рівноважна концентрація у плазмі крові становить приблизно 2200 нг/мл.
Виведення.
Після припинення прийому період напіввиведення препарату становить близько 300 годин, що, імовірно, вказує на повільне виведення із неплазмових компартментів.
Вплив їжі.
Біодоступність разової пероральної дози рибавірину (600 мг) збільшувалася при одночасному вживанні їжі, багатої на жири. Значення параметрів AUC(0-192год) і максимальної концентрації збільшуються на 42 % і 66 % відповідно після прийому рибавірину під час сніданку з високим вмістом жирів порівняно з такими після прийому натще. Клінічне значення результатів дослідження цього однократного прийому невідоме. Концентрація рибавірину після багатократного застосування разом з їжею була порівнювана з такою у пацієнтів, які приймали пегінтерферон альфа-2а і препарат Віроріб®, а також інтерферон альфа-2b і рибавірин. Для досягнення оптимальної концентрації рибавірину у плазмі крові рекомендується приймати препарат Віроріб® під час їди.
Фармакокінетика в особливих групах хворих
Хворі з порушенням функції нирок
Видимий кліренс рибавірину знижується у пацієнтів з кліренсом креатиніну ≤ 50 мл/хв, у тому числі у пацієнтів з термінальною стадією хронічної ниркової недостатності, які знаходяться на хронічному гемодіалізі, і становить приблизно 30 % цього показника у пацієнтів з нормальною функцією нирок. На основі результатів невеликого дослідження у пацієнтів з помірною чи тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≤ 50 мл/хв), які отримували зменшені добові дози препарату Віроріб® (600 мг і 400 мг відповідно), концентрація рибавірину у плазмі крові (AUC) була вищою, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну > 80 мл/хв), які отримували стандартну дозу препарату Віроріб®. У пацієнтів з термінальною стадією хронічної ниркової недостатності, які знаходилися на хронічному гемодіалізі та отримували дозу препарату Віроріб® 200 мг на день, середня концентрація рибавірину становила близько 80 % цього показника у пацієнтів з нормальною функцією нирок, які отримували стандартну добову дозу препарату Віроріб® 1000/1200 мг. При гемодіалізі рибавірин виводиться з плазми крові приблизно на 50 %, при цьому у зв’язку з великим об’ємом розподілу значна кількість рибавірину не видаляється ефективно з організму шляхом гемодіалізу. У пацієнтів з помірною чи тяжкою нирковою недостатністю, які отримували дози, що вивчалися у цьому дослідженні, спостерігалася підвищена частота побічних реакцій. Хоча дозу рибавірину слід зменшувати пацієнтам із суттєвим порушенням функції нирок, на сьогодні недостатньо даних щодо безпеки та ефективності рибавірину для даної категорії пацієнтів для встановлення специфічних рекомендацій щодо корекції дози (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).
Хворі з порушеннями функції печінки
Після застосування однієї дози препарату фармакокінетичні значення рибавірину у пацієнтів із печінковою недостатністю легкого, помірного та тяжкого ступеня (А, В або С за класифікацією Чайлда-П’ю) були подібними до таких у пацієнтів без печінкової недостатності.
Пацієнти літнього віку (віком від 65 років)
Специфічна оцінка фармакокінетики у пацієнів літнього віку не проводилася. Опубліковані дані свідчать, що вік не є ключовим фактором кінетики рибавірину. Визначальним фактором кінетики рибавірину є ниркова функція.
Діти (віком до 18 років).
Специфічна повна оцінка фармакокінетики у дітей (віком до 18 років) не проводилася. Препарат Віроріб® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа-2а показаний для лікування хронічного гепатиту С тільки у пацієнтів віком від 18 років та старше.
Популяційна фармакокінетика.
Маса тіла та раса були статистично значимими незалежними змінними у моделі кліренсу рибавірину, однак лише вплив маси тіла був клінічно значимим. Кліренс збільшувався залежно від маси тіла та варіював від 17,7 до 24,8 л/годину в діапазоні показника маси тіла від 44 до 155 кг. Кліренс креатиніну (при мінімальному рівні 34 мл/хв) не впливав на кліренс рибавірину.
Проникнення у сім’яну рідину.
Концентрація рибавірину у сім’яній рідині приблизно вдвічі вища порівняно з такою в сироватці крові. Тим не менш, після статевого акту з чоловіком, який отримує лікування рибавірином, концентрація останнього у крові жінки-партнера внаслідок системної експозиції є набагато нижчою порівняно з терапевтичною концентрацію препарату у крові людини.
Клінічні характеристики.
Показання.
У комбінації з пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2а для лікування хронічного гепатиту С у дорослих пацієнтів, у сироватці крові яких визначається позитивний результат дослідження на РНК вірусу гепатиту С (РНК ВГС), включаючи хворих із цирозом у стадії компенсації. Як монотерапію Віроріб® не призначають.
Комбіноване лікування з пегінтерфероном альфа-2а також показане пацієнтам з коінфекцією ВІЛ-ВГС зі стабільним перебігом ВІЛ інфекції, у тому числі при компенсованому цирозі.
Комбінована терапія препаратом Віроріб® і пегінтерфероном альфа-2а хворих, які раніше не лікувалися, або хворих, для яких було неефективним попереднє лікування інтерфероном альфа (пегільованим чи непегільованим) як монотерапії чи в комбінації з рибавірином.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до рибавірину та до будь-якого іншого компонента препарату. Вагітність (лікування препаратом Віроріб® можна розпочатинати лише після отримання негативного тесту на вагітність безпосередньо перед початком лікування).
Період годування груддю.
Тяжка патологія серця в анамнезі, у тому числі нестабільна та неконтрольована патологія серця протягом попередніх 6 місяців.
Тяжкі порушення функції печінки чи некомпенсований цироз печінки.
Гемоглобінопатії (таласемія, серпоподібноклітинна анемія).
Лікування пегінтерфероном альфа-2а протипоказане пацієнтам з коінфекцією ВІЛ-ВГС з цирозом за шкалою Чайлда-П’ю ≥ 6 за умови, якщо підвищення даного показника не пов’язане з непрямою гіпербілірубінемією внаслідок прийому препаратів, таких як атазанавір та індинавір.
Додатково для комбінованого лікування пегінтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа-2а плюс рибавірин.
Необхідно враховувати протипоказання для застосування пегінтерферону альфа-2а або інтерферону альфа-2а.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Немає опублікованих даних про взаємодію рибавірину у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а, інтерфероном альфа-2b з антацидами. Концентрації рибавірину є порівняними при монотерапії та у разі застосування в комбінації з пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2b.
Після закінчення лікування препаратом Віроріб® період потенційної взаємодії триває до 2 місяців (5 періодів напіввиведення рибавірину) у зв’язку з тривалим періодом напіввиведення.
Відомо, що метаболізм рибавірину не опосередкований цитохромом Р450. Також, рибавірин не пригнічує ферменти системи цитохрому Р450 та не є індуктором печінкових ферментів. У зв’язку з цим існує мінімальний потенціал взаємодій, пов’язаних із системою ферментів Р450.
Антацидні засоби. Одночасний прийом антацидних засобів, що містять алюміній, метикон і магній, знижує біодоступність рибавірину 600 мг, при цьому AUCtf зменшується на 14 %. Можливо, що зниження біодоступності відбулось у результаті відстроченого транзиту рибавірину чи модифікованого рН. Така взаємодія вважалась клінічно незначимою.
Нуклеозидні аналоги. Відомо, що рибавірин пригнічує фосфорилювання зидовудину і ставудину. Клінічне значення цих даних невідоме. Однак ці дані свідчать про можливість того, що одночасне застосування препарату Віроріб® із зидовудином або ставудином може призвести до збільшення ВІЛ-віремії у плазмі. Тому рекомендується ретельний моніторинг рівня РНК вірусу імунодефіциту людини у плазмі у пацієнтів, які отримують одночасне лікування препаратом Віроріб® і зидовудином та/або ставудином. При збільшенні рівня РНК вірусу імунодефіциту людини питання про одночасне застосування препарату Віроріб® з інгібіторами зворотної транскриптази необхідно переглянути.
Диданозин. Не рекомендується одночасний прийом рибавірину та диданозину, оскільки під дією рибавірину підвищується рівень диданозину чи його активного метаболіту (дидеоксіаденозин 5’-трифосфат). Сумісне застосування цих препаратів може призвести до печінкової недостатності з летальним наслідком, периферичної нейропатії, панкреатиту та симптоматичної гіперлактатемії чи молочного ацидозу.
Азатіоприн. Рибавірин, пригнічуючи інозинмонофосфатдегідрогеназу, може впливати на метаболізм азатіоприну, що може призвести до кумуляції 6-метилтіоінозин монофосфату, який асоціювався з мієлотоксичністю у хворих, які отримували азатіоприн. Слід уникати одночасного застосування препарату Віроріб® і пегінтерферону альфа-2а з азатіоприном. В окремих випадках при переважанні користі одночасного застосування рибавірину та азатіоприну над потенційним ризиком рекомендується ретельний моніторинг гематологічних показників з метою виявлення мієлотоксичності, при розвитку якої лікування даними препаратами необхідно припинити (див. розділ «Особливості застосування»).
Хворі з коінфекцією ВІЛ-ВГС: не відзначалося виражених ознак міжлікарської взаємодії у пацієнтів з коінфекцією ВІЛ-ВГС, які отимували рибавірин та деякі нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ламівудин та зидовудин або ставудин). Супутнє застосування нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази не впливає на плазмові експозиції рибавірину.
Посилення анемії, асоційованої з лікуванням рибавірином, спостерігалося при одночасному застосуванні зидовудину у схемі терапії ВІЛ-інфекції, хоча точний механізм цього явища невідомий. Одночасне застосування рибавірину та зидовудину не рекомендується у зв’язку з підвищеним ризиком виникнення анемії (див. розділ «Особливості застосування»). При виникненні анемії під час одночасного застосування рибавірину та зидовудину необхідно розглянути питання про заміну зидовудину у комбінованій антиретровірусній схемі. Це особливо важливо для пацієнтів із наявністю в анамнезі спричиненої зидовудином анемії.
Особливості застосування.
Психіка та центральна нервова система: тяжкі ефекти з боку центральної нервової системи, особливо депресія, суїцидальні ідеї та спроби самогубства були зареєстровані у деяких хворих під час комбінованого лікування рибавірином і пегінтерфероном альфа-2 чи інтерфероном альфа-2а і навіть протягом 6 місяців після припинення лікування. При застосуванні альфа-інтерферонів були зареєстровані також такі розлади з боку ЦНС, як агресивна поведінка (інколи направлена проти інших, наприклад гомоцидні ідеї), біполярні розлади, манія, сплутаність свідомості та порушення ментального статусу.
Слід уважно спостерігати за станом пацієнтів для виявлення ознак або симптомів психічних розладів. Якщо такі симптоми виникають, то лікар повинен пам’ятати про потенційну серйозність вказаних небажаних явищ і необхідність відповідного лікування. У разі, якщо симптоми психічних розладів зберігаються або погіршуються або виявляється суїцидальний настрій, рекомендується відмінити терапію препаратом Віроріб® і пегінтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа-2а та спостерігати хворого із наданням психіатричної допомоги у разі необхідності.
Пацієнти з тяжкими психічними захворюваннями (у тому числі в анамнезі): при прийнятті рішення про необхідність призначення препарату Віроріб® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2а пацієнтам з тяжкими психічними захворюваннями (у тому числі в анамнезі) терапію слід розпочинати лише після проведення відповідного обстеження і лікування психічного розладу.
Перед початком лікування необхідно також ознайомитися з інструкцією для медичного застосування пегінтерферону альфа-2а та інтерферону альфа-2а.
Зазвичай усім пацієнтам із хронічним гепатитом С проводять біопсію печінки, однак в окремих випадках (наприклад у пацієнтів з генотипом 2 або 3) лікування можливе і без гістологічного підтвердження. Необхідно враховувати сучасні клінічні рекомендації для визначення необхідності біопсії печінки перед початком лікування.
У пацієнтів з нормальним рівнем активності АЛТ прогресування фіброзу відбувається зазвичай повільніше, ніж у пацієнтів з підвищеним рівнем активності АЛТ. При вирішенні питання про лікування цей факт потрібно брати до уваги із урахуванням інших факторів (генотип ВГС, вік, позапечінкові прояви, ризик передачі інфекції).
Ризик тератогенної дії (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»): перед початком лікування препаратом Віроріб® пацієнтів слід проінформувати про тератогенну дію рибавірину, необхідність застосування надійної та тривалої контрацепції, про імовірність неефективності методів контрацепції та можливі наслідки вагітності у разі її виникнення під час лікування рибавірином. Щодо лабораторного моніторингу вагітності див. «Лабораторні показники» у цьому розділі інструкції.
Канцерогенність: є опубліковані дані про наявність у рибавірину мутагенної дії. Тому, потенційна канцерогенна дія рибавірину не може бути виключена.
Гемоліз і серцево-судинна система: при лікуванні рибавірином у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а чи у комбінації з інтерфероном альфа-2а може знижуватися рівень гемоглобіну до
Описано виникнення панцитопенії і пригнічення кісткового мозку протягом 3-7 тижнів після застосування рибавірину та пегінтерферону разом із азатіоприном. Указані прояви мієлотоксичності були оборотними протягом 4-6 тижнів після відміни противірусної терапії вірусного гепатиту С і супутньо призначеного азатіоприну і не повторювалися після продовження лікування окремо кожним із препаратів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Комбіноване лікування рибавірином та пегінтерфероном альфа-2а хворих із хронічним гепатитом С, для яких попередня терапія була неефективна, достатньо не вивчалось щодо пацієнтів, у яких попереднє лікування було припинене через гематологічні побічні явища. При вирішенні питання про повторне лікування необхідно ретельно оцінити переваги та ризик.
Реакції гіперчутливості негайного типу: при розвитку гострих алергічних реакцій (кропив’янка, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, анафілаксія) препарат Віроріб® слід негайно відмінити і призначити відповідне лікування. Скороминучі висипання не потребують відміни терапії.
Функція печінки: при розвитку печінкової недостатності лікування препаратом Віроріб® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2а слід припинити. При прогресуючому та клінічно значущому підвищенні рівня АЛТ, незважаючи на зниження дози, чи при одночасному підвищенні рівня прямого білірубіну лікування слід відмінити.
Порушення функції нирок: фармакокінетика рибавірину змінюється у хворих із порушенням функції нирок у зв’язку зі зниженням кліренсу рибавірину. Тому перед застосуванням препарату Віроріб® рекомендується дослідити функцію нирок в усіх хворих, при цьому її бажано оцінювати за кліренсом креатиніну. Застосування рибавірину відповідно до рекомендованої схеми у хворих із порушенням функції нирок з рівнем креатиніну в сироватці крові > 2 мг/дл чи кліренсом креатиніну 2 мг/дл чи кліренсом креатиніну
Зміни з боку органів зору: Віроріб® застосовують у комбінації з альфа-інтерферонами. При комбінованому застосуванні з альфа-інтерферонами зареєстровано окремі випадки ретинопатії, яка включала крововиливи у сітківку, «ватні» ексудати, набряк диска зорового нерва, неврит зорового нерва, тромбоз артерій чи вен сітківки, які можуть призвести до втрати зору. Перед застосуванням препарату Віроріб® рекомендується провести обстеження очей. При зниженні чи втраті зору хворому слід негайно провести повне обстеження очей. Хворим із супутніми захворюваннями органів зору (такими як діабетична або гіпертонічна ретинопатія) необхідно проводити додаткові огляди під час терапії альфа-інтерферонами. Комбіноване лікування з альфа-інтерферонами необхідно відмінити при виникненні або загостренні офтальмологічних розладів.
Пацієнти після трансплантації: безпека та ефективність застосування комбінованої схеми пегінтерферон альфа-2а плюс рибавірин не встановлені для пацієнтів з трансплантацією печінки та інших органів. При застосуванні пегінтерферону альфа-2а як монотерапії чи у комбінації з рибавірином повідомлялося про випадки відторгнення трансплантата печінки і нирок.
Коінфекція ВІЛ-ВГС: необхідно звернутись до інструкцій для медичного застосування антиретровірусних препаратів, які приймаються одночасно з лікуванням хронічного гепатиту С, з метою визначення та корекції токсичних явищ, характерних для кожного препарату, а також можливої перехресної токсичності з пегінтерфероном альфа-2а з чи без рибавірину. Є клінічні дані про виникнення панкреатиту і/чи лактоцидозу у хворих, які отримували лікування ставудином та інтерфероном з чи без рибавірину. У хворих з коінфекцією ВІЛ-ВГС, які отримують високоефективну антиретровірусну терапію, може бути підвищений ризик серйозних побічних ефектів (лактоцидоз, периферична нейропатія, панкреатит).
У хворих з коінфекцією ВІЛ-ВГС та поширеним цирозом, які отримують високоефективну антиретровірусну терапію, може бути підвищений ризик декомпенсації функцій печінки та, можливо, летального наслідку при комбінованому застосуванні з препаратом Віроріб ® та інтерферонами.
Початковими факторами у хворих з коінфекцією ВІЛ-ВГС та цирозом, які можуть асоціюватися з декомпенсацією функцій печінки, є: підвищення рівня білірубіну в сироватці крові, зниження рівня гемоглобіну, підвищення рівня лужної фосфатази чи зменшення числа тромбоцитів, лікування диданозином. Слід виявляти обережність при вирішенні питання про одночасне застосування пегінтерферону альфа-2а і препарату Віроріб® з високоефективною антиретровірусною терапією.
Одночасне лікування рибавірином та зидовудином не рекомендується у зв’язку з підвищеним ризиком анемії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Під час лікування коінфікованих хворих необхідний ретельний моніторинг щодо виявлення ознак і симптомів печінкової декомпенсації (включаючи асцит, енцефалопатію, кровотечу з варикозно розширених вен, порушення синтетичної функції печінки; показник за шкалою Чайлда-П’ю ≥7). Показник за шкалою Чайлда-П’ю не завжди достовірно відображає наявність печінкової декомпенсації і може змінюватися під впливом таких факторів як непряма гіпербілірубінемія, гіпоальбумінемія внаслідок медикаментозної терапії. При розвитку печінкової декомпенсації терапію препаратом Віроріб® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа-2а слід негайно відмінити.
Одночасне призначення препарату Віроріб® та диданозину не рекомендується у зв’язку з ризиком мітохондріальної токсичності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Необхідно уникати одночасного призначення препарату Віроріб® та ставудину з метою зниження ризику перехресної мітохондріальної токсичності.
Лабораторні показники: перед початком лікування треба проводити стандартні гематологічні та біохімічні лабораторні дослідження (клінічний аналіз крові, число тромбоцитів, аналіз електролітів, функціональні проби печінки, вміст креатиніну в сироватці крові, рівень сечової кислоти).
Рекомендовані норми лабораторних показників до початку лікування препаратом Віроріб® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа-2а:
гемоглобін: ≥ 120 г/л (у жінок); ≥ 130 г/л (у чоловіків);
тромбоцити: ≥ 90000/мм3;
нейтрофіли: ≥ 1500/мм3.
Для пацієнтів з коінфекцією ВІЛ-ВГС з кількістю CD4+ лімфоцитів менше 200 клітин/мкл недостатньо даних з ефективності та безпеки комбінованого лікування. Слід виявляти обережність при призначенні комбінованого лікування пацієнтам з низьким рівнем CD4+ лімфоцитів.
Лабораторні показники слід оцінювати на 2 і 4 тижні терапії та періодично потому за необхідності.
У жінок репродуктивного віку необхідно щомісячно під час лікування та протягом 4 місяців після закінчення проводити рутинні тести на вагітність. Жінкам-партнеркам чоловіків, які отримують лікування препаратом Віроріб®, необхідно щомісячно під час лікування та протягом 7 місяців після закінчення лікування проводити рутинні тести на вагітність.
Рівень сечової кислоти може підвищуватися при застосуванні препарату Віроріб® внаслідок гемолізу. Тому у пацієнтів зі схильністю до гіперурікемії необхідно ретельно моніторувати рівень сечової кислоти щодо розвитку подагри.
Порушення з боку зубів та періодонту: при комбінованому застосуванні рибавірину та пегінтерферону альфа-2а були зареєстровані порушення з боку зубів та періодонту, які можуть призвести до втрати зубів. Під час тривалого лікування препаратом Віроріб® та пегінтерфероном альфа-2а сухість у роті може чинити пошкоджувальну дію на зуби та слизові оболонки. Хворим рекомендується ретельно чистити зуби двічі на день та регулярно відвідувати стоматолога. Окрім того, у деяких хворих може виникати блювання, після якого рекомендується ретельно ополіскувати ротову порожнину.
Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності: надходження препарату у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану систему збору відходів.
Допоміжні речовини.
Препарат містить лактозу. Якщо встановлена непереносимість деяких цукрів, необхідно застосовувати препарат з обережністю.
Препарат містить понсо 4R (Е 124), жовтий захід FCF (Е 110), кармоїзин (Е 122), тому може спричиняти алергічні реакції.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Рибавірин продемонстрував значний тератогенний та/або ембріотоксичний потенціал у всіх вивчених видів тварин при застосуванні у дозах, значно нижчих за рекомендовані дози для людини. Спостерігалися мальформації черепа, піднебіння, очей, щелепи, кінцівок, скелета і шлунково-кишкового тракту. Частота і тяжкість тератогенних ефектів збільшувалася при збільшенні дози рибавірину. Виживання плода і потомства були знижені.
Віроріб® не слід застосовувати у період вагітності (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»). Потрібно докласти всіх можливих зусиль для уникнення вагітності у пацієнток. Лікування препаратом Віроріб® може бути розпочато лише після отримання негативного тесту на вагітність безпосередньо перед початком лікування. Дуже важливо, щоб жінки репродуктивного віку застосовували ефективну контрацепцію протягом усього періоду лікування, а також протягом 4 місяців після завершення лікування; протягом цього часу слід проводити щомісячні тести на вагітність. При виникненні вагітності під час лікування та протягом 4 місяців після його закінчення пацієнтів необхідно проінформувати про суттєвий ризик виникнення тератогенної дії на плід унаслідок застосування рибавірину.
Пацієнти та їхні партнерки: необхідно зробити все можливе, щоб уникнути вагітності у партнерок чоловіків, які отримують препарат Віроріб®. Рибавірин накопичується внутрішньоклітинно і виводиться з організму дуже повільно. У ході досліджень на тваринах рибавірин у дозах, нижчих порівняно з клінічними, викликав зміни у спермі. Не встановлено, чи рибавірин, який міститься у спермі, чинить тератогенну дію на запліднення яйцеклітини. Таким чином, пацієнтів-чоловіків та їх партнерок репродуктивного віку слід проінформувати про необхідність застосування ефективної контрацепції у період прийому препарату Віроріб® під час лікування і протягом 7 місяців після закінчення. До початку лікування у жінок повинен бути негативний результат тесту на вагітність. Чоловікам слід користуватися презервативом, щоб мінізувати передачу рибавірину вагітним партнеркам.
Невідомо, чи виділяється Віроріб® у грудне молоко. У зв’язку з потенційними небажаними реакціями у немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, перед початком лікування годування груддю слід припинити.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Віроріб® не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або працювати зі складними механізмами. Однак при застосуванні у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа-2а можливий деякий вплив. Додаткову інформацію див. в інструкції для медичного застосування пегінтерферону альфа-2а або інтерферону альфа-2а.
Спосіб застосування та дози.
Терапію повинен проводити лікар, який має досвід лікування хронічного гепатиту С. Віроріб® слід приймати двічі на добу (вранці та ввечері) під час вживання їжі.
Віроріб® слід застосовувати у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2а. Точна доза і тривалість застосування препарату залежать від інтерферону, що застосовується.
З додатковою інформацією щодо дозування і тривалості застосування можна ознайомитися в інструкціях для медичного застосування пегінтерферону альфа-2а або інтерферону альфа-2а у разі застосування препарату Віроріб® у комбінації з одним із цих препаратів.
Лікування у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а.
Рекомендовані дози препарату Віроріб® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а, розчином для ін’єкцій, залежать від маси тіла хворого та генотипу вірусу.
Тривалість комбінованого лікування препаратом Віроріб® і пегінтерфероном альфа-2а залежать від генотипу вірусу. У пацієнтів з 1 генотипом ВГС, у яких через 4 тижні терапії виявляється РНК ВГС незалежно від рівня вірусного навантаження до лікування, тривалість лікування має становити 48 тижнів.
Тривалість терапії протягом 24 тижнів можна розглядати у пацієнтів:
· з генотипом 1 і початковим низьким вірусним навантаженням (≤ 800000 МО/мл);
· з генотипом 4, у яких на 4 тижні результат визначення РНК ВГС негативний і залишається негативним на 24 тижні.
У цілому тривалість лікування протягом 24 тижнів може асоціюватися з більш високим ризиком рецидиву порівняно з тривалістю лікування 48 тижнів. У таких пацієнтів при вирішенні питання про тривалість лікування необхідно враховувати переносимість комбінованої терапії та додаткові прогностичні фактори, зокрема ступінь фіброзу. Зі ще більшою обережністю слід підходити до питання про скорочення тривалості терапії для пацієнтів з генотипом 1 і високим початковим вірусним навантаженням (>800000 МО/мл), у яких через 4 тижні терапії результат визначення РНК ВГС негативний і залишається негативним через 24 тижні лікування, оскільки обмежені дані свідчать, що скорочення тривалості терапії може негативно вплинути на стійкість вірусологічної відповіді.
У пацієнтів з 2 та 3 генотипом ВГС, у яких через 4 тижні терапії виявляється РНК ВГС незалежно від початкового рівня вірусного навантаження, тривалість лікування має становити 24 тижні. Можливе скорочення терапії до 16 тижнів для окремих груп пацієнтів з генотипом 2 або 3 з низьким початковим вірусним навантаженням (≤ 800000 МО/мл), у яких через 4 тижні терапії результат визначення ВГС негативний і залишається негативним через 16 тижнів. Загалом у разі 16-тижневого курсу вірогідність відповіді на лікування може бути меншою, а ризик рецидиву більшим, ніж у разі 24-тижневої терапії. У таких пацієнтів при вирішенні питання про тривалість лікування, що відхиляється від стандартного 24-тижневого лікування, необхідно враховувати переносимість комбінованої терапії та додаткові прогностичні фактори, зокрема ступінь фіброзу. Зі ще більшою обережністю слід підходити до питання про скорочення тривалості терапії для пацієнтів з генотипом 2 або 3 і високим початковим вірусним навантаженням (>800000 МО/мл), у яких через 4 тижні терапії результат визначення ВГС негативний, оскільки скорочення тривалості терапії може дуже негативно вплинути на стійкість вірусологічної відповіді.
Клінічні дані щодо пацієнтів з генотипом 5 і 6 обмежені, рекомендується комбінована терапія з рибавірином (1000-1200 мг) протягом 48 тижнів.
Таблиця 1
Режим дозування препарату Віроріб® при комбінованому лікуванні з пегінтерфероном альфа-2а для пацієнтів з ВГС
Генотип
Добова доза препарату Віроріб®
Тривалість
лікування
Кількість капсул
по 200 мг
Генотип 1, низьке вірусне навантаження зі ШВВ*
Маса тіла