Тризивир

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ТРИЗИВІР™

Склад:

діючі речовини: абакавір, ламівудин, зидовудин;

1 таблетка  містить  300 мг абакавіру  у  вигляді абакавіру сульфату,  150 мг ламівудину та 300 мг зидовудину;  

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип  А), магнію стеарат, Opadry® зелений 03B11434.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби для лікування ВІЛ, комбінація.

Код АТС J05A R04.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування ВІЛ-інфікованих дорослих та підлітків віком від 12 років.

Протипоказання.

Застосування Тризивіру протипоказане пацієнтам з відомою гіперчутливістю до препарату або до будь-якого з його компонентів (абакавіру, ламівудину чи  зидовудину), а також до будь-якого допоміжного складника препарату.

Тризивір протипоказаний пацієнтам з порушеннями функції печінки.

Тризивір протипоказаний пацієнтам з термінальною стадією порушення функції нирок.

Враховуючи наявність у складі препарату зидовудину, Тризивір протипоказаний пацієнтам з рівнем  нейтрофілів  нижче  0,75 х 109/л   або   рівнем   гемоглобіну    нижче  7,5 г/дл,  чи  4,65 ммоль/л (див. розділ «Особливості застосування»).

Спосіб застосування та дози.

Рекомендована доза Тризивіру для дорослих та підлітків віком від 12 років – по 1 таблетці 2 рази на добу.

Тризивір не слід застосовувати підліткам та дорослим з масою тіла менше 40 кг, оскільки неможливо скоригувати дозу фіксованих комбінацій. Тризивір можна застосовувати незалежно від приймання їжі.

Лікування призначає лікар, який має досвід терапії ВІЛ-інфекції.

У разі, якщо потрібно припинити лікування одним зі складників Тризивіру або зменшити дозу, можна скористатись окремими формами випуску абакавіру, ламівудину та зидовудину.

Порушення функції нирок.

Може виникнути необхідність зменшити дозу ламівудину або зидовудину пацієнтам з порушеною функцією нирок. Тому рекомендується призначати окремі препарати абакавіру, ламівудину  та  зидовудину  пацієнтам  зі  зниженою функцією нирок  (кліренс креатиніну

1 Лактоацидоз – див. розділ «Особливості застосування»

2Перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі – див. розділ «Особливості застосування». Частота виникнення цього явища залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну антиретровірусну комбінацію препаратів.

Побічні дії, пов‘язані з абакавіром

Багато з наведених вище симптомів (нудота, блювання, діарея, гарячка, летаргія, висип) виникають як складові частини реакції гіперчутливості. Тому хворим з будь-яким із цих симптомів слід ретельно обстежитися на наявність реакцій гіперчутливості. У разі припинення лікування Тризивіром через наявність хоча б одного з цих симптомів відновлення лікування Тризивіром можливе лише під безпосереднім контролем лікаря (див. розділ «Особливості застосування»).

Гематологічні побічні явища, пов’язані з зидовудином.

Анемія (що може потребувати трансфузій), нейтропенія, лейкопенія та апластична анемія частіше спостерігаються при застосуванні високих доз (1200-1500 мг/добу) у пацієнтів з пізніми стадіями ВІЛ-хвороби (особливо з низьким резервом кісткового мозку до початку лікування), а особливо – у пацієнтів з кількістю CD4 клітин менше 100/мм3. Може виникнути необхідність у зниженні дози або відміні лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Нейтропенія частіше спостерігається у пацієнтів, у яких кількість нейтрофілів, рівень гемоглобіну та рівень вітаміну В12 у сироватці крові були низькими на початку лікування зидовудином.

Метаболічні порушення

Комбінована антиретровірусна терапія асоціюється з метаболічними порушеннями, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеролемія, інсулінрезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія.

Опортуністичні інфекції

У ВІЛ-інфіковних пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії можуть виникати запальні реакції на асимптоматичні або залишкові опортуністичні інфекції (див. розділ «Особливості застосування).

Остеонекроз

Повідомлялось про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів зі загальновизнаними факторами ризику, пізніми стадіями ВІЛ–хвороби або тривалим застосуванням комбінованої антиретровірусної терапії. Частота цього невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Передозування.

Передозування Тризивіру не описане. Після гострого передозування зидовудину або ламівудину не спостерігалося специфічних симптомів або явищ, крім тих, що описані в розділі побічних ефектів. Летальних випадків не було, всі пацієнти одужали. Одноразові дози до 1200 мг і добові дози до 1800 мг абакавіру застосовували пацієнтам у ході клінічних досліджень. Жодних несподіваних побічних реакцій не було описано. Вплив більш високих доз невідомий.

У випадку передозування пацієнт повинен бути під наглядом з метою виявлення токсичності (див. розділ «Побічні реакції»). При необхідності проводиться стандартна підтримуюча терапія. Ламівудин піддається діалізу, тому при передозуванні можна використати постійний гемодіаліз, хоча цей метод достатньо не вивчений. Гемодіаліз та перитонеальний діаліз мають обмежений вплив на виведення зидовудину, але прискорюють елімінацію його метаболіту. Невідомо, чи виводиться абакавір за допомогою перитонеального діалізу або гемодіалізу.

За детальнішою інформацією лікар може звернутися до інструкцій для медичного застосування ламівудину, абакавіру та зидовудину.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Фертильність

Даних щодо впливу абакавіру, ламівудину або зидовудину на жіночу фертильність немає. У чоловіків зидовудин не впливав на кількість, морфологію та рухливість сперматозоїдів.

Вагітність

Безпека застосування Тризивіру у період вагітності не встановлена. За даними репродуктивних досліджень на тваринах застосування ламівудину, абакавіру і зидовудину асоціювалося з рядом змін. Тому застосування Тризивіруу у період вагітності можливе лише тоді, коли очікувана користь для матері буде перевищувати можливий ризик для плода.

Повідомлялося про легкі минущі підвищення рівня лактату у сироватці крові, що можуть бути наслідком порушення функції мітохондрій, у новонароджених і немовлят, на яких мали вплив нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази під час вагітності або пологів. Клінічне значення цього підвищення рівня лактату у сироватці крові невідоме. Існують також поодинокі повідомлення про затримку розвитку, судоми та інші неврологічні захворювання. Проте причинний взаємозв’язок цих подій із впливом нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази під час вагітності або пологів не встановлений. Ці дані не мають відношення до рекомендацій щодо застосування антиретровірусних препаратів для попередження вертикальної передачі ВІЛ у вагітних.

У пацієнток, ко-інфікованих гепатитом, які лікуються препаратом, що містить ламівудин, таким як Тризивір, та згодом завагітніли, існує можливість повернення симптомів гепатиту після припинення лікування ламівудином.

За даними досліджень застосування зидовудину  вагітним і подальше лікування новонароджених призводило до значного зменшення рівня трансмісії ВІЛ від матері до плода

ВІЛ-інфікованим жінкам рекомендують у разі можливості не годувати груддю своїх немовлят за будь-яких умов, щоб уникнути передачі ВІЛ-інфекції. Ламівудин та зидовудин екскретуються у грудне молоко людини в концентраціях, подібних до тих, які виявляються в сироватці. Вважають, що абакавір також проникає в грудне молоко, однак цей факт не підтверджений. Матерям, які лікуються Тризивіром, не рекомендується годувати дітей грудним молоком.

Діти.

Препарат не застосовують для лікування дітей віком до 12 років.

Особливості застосування.

Гіперчутливість до абакавіру (див. розділ «Побічні реакції»).

Загалом за даними клінічних досліджень, проведених до введення скринінгу на наявність HLA B*5701 алелі,  приблизно у 5 % хворих, які отримували абакавір, розвивалися реакції гіперчутливості, що у поодиноких випадках завершилися летально.

У результаті досліджень було показано, що носійство HLA B*5701 алелі асоціюється зі значно збільшеним ризиком розвитку реакції гіперчутливості на абакавір. У проспективному дослідженні CAN106030 (PREDICT-1) проведення перед лікуванням скринінгу на наявність HLA B*5701 алелі і потім не призначення абакавіру тим хворим, які були носіями цієї алелі, зменшувало частоту виникнення клінічно запідозреної реакцій гіперчутливості з  7,8 % (66 на 847) до 3,4 % (27 на 803) (р·         Окремі міркування щодо припинення терапії Тризивіром

Незалежно від наявності HLA B*5701 алелі, якщо лікування Тризивіром було відмінено і розглядається питання про відновлення лікування, слід оцінити причину відміни для того, щоб переконатися, що у пацієнта не було симптомів реакції гіперчутливості. Якщо не можна виключити реакцію гіперчутливості до Тризивіру або до будь-якого іншого препарату, що містить абакавір (Зіаген, Ківекса), лікування відновлювати не можна.

Отримані окремі повідомлення про реакцію гіперчутливості після повторного призначення абакавіру у випадках, коли відміні передував окремий ключовий симптом гіперчутливості (наприклад  висип, гарячка, слабкість/нездужання, шлунково-кишкові або респіраторні симптоми). Якщо приймається рішення про відновлення застосування Тризивіру цим пацієнтам, це можна робити лише під безпосереднім контролем лікаря.

У поодиноких випадках реакції гіперчутливості виникали у хворих, які поновлювали лікування Зіагеном, але цьому не передували симптоми гіперчутливості. Поновлення лікування Тризивіром цих пацієнтів можливе лише за умови, що медична допомога буде надана вчасно.

Рекомендується проводити скринінг на наявність HLA B*5701 алелі перед початком повторного лікування пацієнтів з невідомим статусом  стосовно наявності цієї алелі, які вже лікувались абакавіром. Повторне призначення абакавіру пацієнтам, які мають позитивний тест на наявність у них HLA B*5701 алелі, не рекомендується і  можливе лише під пильним медичним наглядом у разі необхідності, якщо очікувана користь переважає потенційний ризик.

·         Обов’язкова інформація для пацієнтів

Лікар, який призначає препарат, має переконатися, що пацієнт володіє нижченаведеною інформацією відносно реакції гіперчутливості:

пацієнти мають знати про можливу реакцію гіперчутливості до абакавіру, яка може призвести до небезпечних для життя наслідків або летального наслідку, і що ризик виникнення реакції гіперчутливості збільшується у хворих, які є носіями HLA B*5701 алелі;

-          пацієнтів слід поінформувати, що відсутність у них носійства HLA B*5701 алелі не виключає ризику виникнення у них реакції гіперчутливості на абакавір. Тому всім пацієнтам, у яких розвинулись ознаки або симптоми, що можуть бути пов’язані з реакцією гіперчутливості, необхідно негайно звернутися до лікаря;

-          пацієнти, які страждають на гіперчутливість до абакавіру, мають знати, що вони ні в якому випадку не повинні знову приймати Тризивір або будь-який інший препарат, що містить абакавір (Зіаген, Ківекса), незалежно від наявності у них носійства HLA B*5701 алелі;

-          щоб уникнути повторного приймання Тризивіру, пацієнтам, у яких спостерігалася реакція гіперчутливості, слід позбутися рештки таблеток згідно з існуючими нормами і звернутись за порадаю до лікаря;

-          пацієнти, які припинили приймання Тризивіру з будь-якої причини, особливо через можливі побічні реакції або захворювання, мають проконсультуватися з лікарем перед відновленням лікування. Пацієнти повинні знати про важливість регулярного застосування Тризивіру;

-          кожному пацієнту слід нагадати прочитати інструкцію, вкладену в упаковку Тризивіру. Пацієнтів слід попросити вийняти попереджувальну карту, що міститься в упаковці, і завжди мати її при собі.

Лактоацидоз.

При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялося про випадки лактоацидозу, звичайно асоційовані з гепатомегалією та печінковим стеатозом. До ранніх симптомів (симптоматична гіперлактатемія) належать доброякісні гастроентерологічні симптоми (нудота, блювання та абдомінальний біль), неспецифічне нездужання, втрата апетиту, втрата маси тіла, респіраторні симптоми (швидке та/або глибоке дихання) або неврологічні симптоми (включаючи рухову слабість).

Лактоацидоз має високу смертність та може асоціюватись з панкреатитом, печінковою або нирковою недостатністю.

Лактоацидоз виникає звичайно після кількох або більше місяців лікування.

У разі появи симптоматичної гіперлактатемії та метаболічного ацидозу/лактоацидозу, прогресуючої гепатомегалії або швидкого підвищення рівня амінотрансфераз  лікування нуклеозидними аналогами слід припинити.

З обережністю слід призначати аналоги нуклеозидів для лікування будь-яких пацієнтів (особливо жінок з ожирінням) з гепатомегалією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику захворювань печінки та печінкового стеатозу (включаючи деякі медичні препарати та алкоголь). Особливий ризик становлять пацієнти, ко-інфіковані гепатитом С та які лікуються альфа-інтерфероном та рибавірином.

За пацієнтами, які становлять підвищений ризик, необхідне подальше спостереження.

Порушення функцій мітохондрій

За даними in vitro та  in vivo досліджень,  нуклеозидні та нуклеотидні аналоги спричиняють різного ступеня мітоходріальні порушення. Були повідомлення про випадки мітохондріальних дисфункцій у ВІЛ-негативних немовлят, які піддались впливу нуклеозидних інгібіторів у внутрішньоутробному та/або постнатальному періоді. Головними побічними реакціям, про які були повідомлення, є гематологічні порушення (анемія, нейтропенія), метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто транзиторні. Були деякі повідомлення про неврологічні порушення (артеріальна гіпертензія, судоми, порушення поведінки), що виникали пізно. Чи є неврологічні порушення транзиторними або постійними на сьогодні невідомо.  Будь-яка дитина, на яку мали вплив нуклеозидні та нуклеотидні аналоги у внутрішньоутробному періоді, навіть ВІЛ-негативна, повинна знаходитись під подальшим клінічним  та лабораторним спостереженням та повинна бути обстежена на можливу мітохондріальну дисфункцію у разі появи відповідних ознак та симптомів. Ці дані не впливають на сучасні національні рекомендації щодо застосування антиретровірусних препаратів вагітним для попередження вертикальної трансмісії ВІЛ.

Перерозподіл жирових відкладень

Перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, дорсоцервікальне жирове відкладення (горб бізона), зменшення жирових відкладень на кінцівках та обличчі і збільшення  молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці крові та глюкози крові спостерігаються як у вигляді окремих симптомів, так і разом у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію (див. розділ «Побічні реакції»).

Хоча при застосуванні всіх препаратів групи інгібіторів протеаз і нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази можливе виникнення одного або більше специфічних побічних симптомів, які загалом можуть бути віднесені до явищ ліподистрофії, існують дані, що ризик їх виникнення при застосуванні різних препаратів цієї групи – різний. 

Крім того, ліподистрофічний синдром має поліетіологічний характер, де наприклад, стан ВІЛ-хвороби, літній вік пацієнта, тривалість антиретровірусної терапії відіграють важливу роль і можуть мати синергічний ефект.

Довготривалі наслідки вищезазначених побічних дій на сьогодні невідомі.

При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень, визначати рівень ліпідів сироватки та глюкози крові. Лікування порушення у розподілі ліпідів слід проводити згідно з відповідними клінічними рекомендаціями.

Гематологічні побічні реакції

Анемія, нейтропенія та лейкопенія (зазвичай вторинна за рахунок нейтропенії) можуть розвиватися у пацієнтів, які отримують зидовудин. Це частіше спостерігається при застосуванні високих доз зидовудину (1200-1500 мг/добу) та у пацієнтів з поганим резервом кісткового мозку до початку захворювання, особливо при пізніх стадіях ВІЛ-хвороби. Тому необхідно ретельно стежити за гематологічними показниками (див. розділ «Протипоказання») пацієнтів, які отримують Тризивір.

Гематологічні явища зазвичай спостерігаються не раніше 4-6-го тижня лікування. У пацієнтів з пізніми симптоматичними стадіями ВІЛ-хвороби зазвичай рекомендують проводити аналізи крові не рідше 1 разу на два тижні в перші три місяці лікування і не рідше одного разу на місяць згодом. У пацієнтів з ранніми стадіями ВІЛ-хвороби гематологічні побічні явища спостерігаються рідко. Залежно від загального стану пацієнта аналізи крові можна проводити рідше, наприклад, 1 раз на 1-3  місяці.

Якщо під час лікування Тризивіром розвиваються тяжка анемія або мієлосупресія або у випадку виснаження резервів кісткового мозку (наприклад гемоглобін